遺伝子改変マウスを利用したＥＧＦＲ遺伝子変異陽性肺癌の基礎的臨床的検討

• 研究課題/領域番号: 23390221
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• 研究分担者: 瀧川 奈義夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107) ; 堀田 勝幸 岡山大学, 大学病院, 講師 (70379816) ; 市原 英基 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (40549705)
• 連携研究者: 高田 穣 京都大学, 放射線生物研究センター, 教授 (30281728) ; 中別府 雄作 九州大, 学生体防御医学研究所, 教授 (30180350) ; 吉野 正 岡山大学, 医薬歯学総合研究科, 教授 (70183704)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2014年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2011年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: EGFR遺伝子改変マウス / afatinib / everolimus (mTOR阻害薬), / JAK-1/2 inhibitors / cetuximab / bevacizumab / Ogg1ホモノックアウトマウス / NNK / EGFR / everolims / AZD1480 / gefitinib / 用量依存性 / 遺伝子改変マウス / ｍTOR阻害薬 / everolimus / JAK1/2阻害薬 / BIBW2552 / mTOR阻害薬

研究成果の概要

①　EGFR遺伝子改変マウスを使用し，afatinib (非可逆性TKI), everolimus (mTOR阻害薬),　AZD1480 (JAK-1/2 阻害薬)の抗腫瘍効果を明らかにした。②　マウス異種移植モデルで，T790Mを有する耐性細胞に対してafatinib + cetuximab + bevacizumab併用療法は，持続する病理学的完全奏効をもたらすことを証明した。③ Ogg1ホモノックアウトマウスに高用量タバコ特異的ニトロサミン（NNK）投与で9.3%に早期発癌を肺に認めたが，低用量では発癌を認めず，上皮成長因子受容体(EGFR)遺伝子異常との関連は不明である。

研究成果

• [雑誌論文] A new human lung adenocarcinoma cell line harboring the EML4-ALK fusion gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Isozaki H, Yasugi M, Takigawa N, Hotta K, Ichihara E, Taniguchi A, Toyooka S, Hashida S, Sendo T, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 2014 号: 10 ページ: 963-968
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu110
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Everolimus prolonged survival in transgenic mice with EGFR-driven lung tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasugi M, Takigawa N, Ochi N, Ohashi K, Harada D, Ninomiya T, Murakami T, Honda Y, Ichihara E, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 326 号: 2 ページ: 201-209
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.04.012
  • NAID: 120005526613
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Role of STAT3 in Non-Small Cell Lung Cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada D, Takigawa N, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 6 ページ: 708-722
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Src mediates ERK reactivation in gefitinib resistance in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ochi N, Takigawa N, Harada D, Yasugi M, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 322 号: 1 ページ: 168-177
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.01.007
  • NAID: 120005517858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Higasa K, Sakaguchi M, Shien K, Soh J, Ichimura K, Furukawa M, Hashida S, Tsukuda K, Takigawa N, Matsuo K, Kiura K, Miyoshi S, Matsuda F, Toyooka S.
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst 巻: 106 号: 1
  • DOI: 10.1093/jnci/djt338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vandetanib is effective in EGFR-mutant lung cancer cells with PTEN deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Takigawa N, Ohashi K, Minami D, Kataoka I, Ichihara E, Ochi N, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 319 号: 4 ページ: 417-427
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2012.12.018
  • NAID: 120005359097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Afatinib prolongs survival compared with gefitinib in an epidermal growth factor receptor-driven lung cancer model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Takigawa N, Ichihara E, Ochi N, Murakami T, Honda Y, Kubo T, Minami D, Kudo K, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 12 号: 5 ページ: 589-597
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-0885
  • NAID: 120005359109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired resistance to EGFR inhibitors is associated with a manifestation of stem cell-like properties in cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shien K, Toyooka S, Yamamoto H, Soh J, Jida M, Thu KL, Hashida S, Maki Y, Ichihara E, Asano H, Tsukuda K, Takigawa N, Kiura K, Gazdar AF, Lam WL, Miyoshi S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 73 号: 10 ページ: 3051-3061
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-4136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor Impact of p14ARF on Gefitinib-Resistant Non-Small Cell Lung Cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Takigawa N, Ohtani N, Iioka H, Tomita Y, Ueda R, Fukuoka J, Kuwahara K, Ichihara E, Kiura K, Kondo E.
  • 雑誌名: Molecule Cancer Therapeutics 巻: 12 号: 8 ページ: 1616-1628
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-1239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of physical size on gefitinib efficacy in patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichihara E, Hotta K, Takigawa N, Kudo K, Kato Y, Honda Y, Hayakawa H, Minami D, Sato A, Tabata M, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 81 号: 3 ページ: 435-439
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2013.05.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower gefitinib dose led to earlier resistance acquisition before emergence of T790M mutation in epidermal growth factor receptor-mutated lung cancer model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa H, Ichihara E, Ohashi K, Ninomiya T, Yasugi M, Takata S, Sakai K, Matsumoto K, Takigawa N, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 号: 11 ページ: 1440-1446
  • DOI: 10.1111/cas.12284
  • NAID: 120005468272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vandetanib is effective in EGFR-mutant lung cancer cells with PTEN deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda H, Takigawa N, Ohashi K, Minami D, Kataoka I, Ichihara E, Ochi N, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 319 号: 2 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-12-0401
  • NAID: 120005359097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subpopulation of small-cell lung cancer cells expressing CD133 and CD87 show resistance to chemotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Takigawa N, Osawa M, Harada D, Ninomiya T, Ochi N, Ichihara E, Yamane H, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 号: 1 ページ: 78-84
  • DOI: 10.1111/cas.12045
  • NAID: 120005311967
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lung cancers with acquired resistance to EGFR inhibitors occasionally harbor BRAF gene mutations but lack mutations in KRAS, NRAS, or MEK1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Sequist LV, Shien K, Aoe K, Toyooka S, Kiura K, Kris MG, Engelman JA, Vnencak-Jones CL, Dias-Santagata D, Ladanyi M, Pao W. et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 109 号: 31
  • DOI: 10.1073/pnas.1203530109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective cyclooxygenase-2 inhibitor prevents cisplatin-induced tumorigenesis in A/J mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada T, Takigawa N, Kishino D, Katayama H, Kuyama S, Sato K, Mimoto J, Ueoka H, Tanimoto M, Kiura K.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama. 巻: 66 ページ: 1795-1802
  • NAID: 120004247096
  • 査読あり
• [雑誌論文] JAK2-related pathway induces acquired erlotinib resistance in lung cancer cells harboring an epidermal growth factor receptor-activating mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada D, Takigawa N, Ochi N, Ninomiya T, Yasugi M, Kubo T, Takeda H, Ichihara E, Ohashi K, Takata S, Tanimoto M, Kiura K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 号: 10 ページ: 1795-1802
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02363.x
  • NAID: 120005311974
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT3 expression in activating EGFR-driven adenocarcinoma of the lung (2012)
  • 著者名/発表者名: Takata Saburo, Takigawa Nagio, Segawa Yoshihiko, Kubo Toshio, Ohashi Kadoaki, Kozuki Toshiyuki, Teramoto Norihiro, Yamashita Motohiro, Toyooka Shinichi, Tanimoto Mitsune, Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 75 号: 1 ページ: 24-29
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.05.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liposomal delivery of microRNA-7-expressing plasmid overcomes epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-resistance in lung cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Rai K, Takigawa N, Ito S, Kashihara H, Ichihara E, Yasuda T, Shimizu K, Tanimoto M, Kiura K
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 10 ページ: 1720-1727
  • NAID: 130004903196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of pemetrexed-resistant non-small cell lung cancer cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhang D, Ochi N, Takigawa N, Tanimoto I, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Tanimoto M, Kiura K
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 309 号: 2 ページ: 228-235
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.06.006
  • 査読あり
• [学会発表] Non-invasive EGFR T790M detection using droplet digital PCR system (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Hashida, Kadoaki Ohashi, Takehiro Matsubara, Tomoaki Ohtsuka, Mototsugu Watanabe1, Ken Suzawa1, Yuho Maki, Hiromasa Yamamoto, Junichi Soh, Hiroaki Asano1, Kazunori Tsukuda1, Shinichiro Miyoshi1, Katsuyuki Kiura1, Shinichi Toyooka1
  • 学会等名: The 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2015-04-22
• [学会発表] The impact of bevacizumab on combination low-dose afatinib and cetuximab therapy in lung cancer cells harboring activated EGFR mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Kudo, Sr., Kadoaki Ohashi, Eiki Ichihara, Daisuke Minami, Hisao Kubo, Akiko Sato, Yuka Kato, Hideko Isozaki, Hiroe Kayatani, Tomoki Tamura, Mitsune Tanimoto, Katsuyuki Kiura.
  • 学会等名: The 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2015-04-20
• [学会発表] Both programmed cell death protein 1 and programmed death-ligand 1 molecules can be expressed on the cell surface of small-cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Yamane1, Hideko Isozaki2, Nobuaki Ochi1, Kenichiro Kudo2, Yoshihiro Honda1, Tomoko Yamagishi1, Toshio Kubo2, Katsuyuki Kiura2, Nagio Takigawa1.Hiromichi Yamane1, Hideko Isozaki2, Nobuaki Ochi1, Kenichiro Kudo2, Yoshihiro Honda1, Tomoko Yamagishi1, Toshio Kubo2, Katsuyuki Kiura2, Nagio Takigawa1.
  • 学会等名: The 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Philadelphia, PA, USA
  • 年月日: 2015-04-20
• [学会発表] Novel germline G660D mutation in HER2 gene detected by whole-exome sequencing can predispose a patient to developing familial lung adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiromasa Yamamoto, Koichiro Higasa, Masakiyo Sakaguchi, Kazuhiko Shien, Junichi Soh, Koichi Ichimura, Masashi Furukawa, Shinsuke Hashida, Kazunori Tsukuda, Nagio Takigawa, Keitaro Matsuo, Katsuyuki Kiura, Sinichiro Miyoshi, Fumihiko Matsuda, Shinichi Toyooka
  • 学会等名: The 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA. USA
  • 年月日: 2014-04-09
• [学会発表] ALK inactivation induced acquired resistance to alectinib in lung cancer harboring EML4-ALK fusion gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideko Isozaki, Eiki Ichihara, Masayuki Yasugi, Ocihi Nobuaki, Katsuyuki Hotta, Nagio Takigawa, Toshiaki Sendo, Mitsune Tanimoto, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: The 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA. USA
  • 年月日: 2014-04-08
• [学会発表] Prognostic impact of cancer stem cell-related markers in non-small cell lung cancer patients treated with induction chemoradiotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Shien, Shinichi Toyooka, Kouichi Ichimura, Junichi Soh, Takahiro Oto, Katsuyuki Kiura,
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: McCormick Place in Chicago, Illinois
• [学会発表] Knockdown of EGFR to investigate its therapeutic potential for treatment of non-small cell lung cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Junichi Soh, Kazuhiko Shien, Tsuyoshi Ueno, Norimitsu Tanaka, Hiromasa Yamamoto, Katsuyuki Kiura, Tetsuya Mitsudomi, Shinichi Toyooka, Shinichiro Miyoshi
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: McCormick Place in Chicago, Illinois
• [学会発表] Afatinib prolonged survival in EGFR-driven lung cancer model compared to gefitinib (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ninomiya, Eiki Ichihara, Akiko Hisamoto, Katsuyuki Hotta, Mitsune Tanimoto, Katsuyuki Kiura, Nagio Takigawa, Nobuaki Ochi, Masayuki Yasugi, Daijiro Harada.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: McCormick Place in Chicago, Illinois
• [学会発表] RAS signaling pathway gene mutations and acquired resistance to EGFR tyrosine-kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadoaki Ohashi, Juliann Chmielecki, Ya-Lun Lin, Shinichi Toyooka, Katsuyuki Kiura, Roman Thomas, James Chih-Hsin Yang, Vincent Miller, Marc Ladanyi, Katerina Politi, William Pao1
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: McCormick Place in Chicago, Illinois
• [学会発表] Effect of AZD1480 on lung tumor in transgenic mice carrying activating EGFR mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Toshi Murakami, Nagio Takigawa, Takashi Ninomiya, Nobuhiro Honda, Hideko Isozaki, Eiki Ichihara, Akiko Hisamoto, Katsuyuki Hotta, Mitsune Tanimoto, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: McCormick Place in Chicago, Illinois
• [学会発表] 肺がん治療の進歩 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木浦勝行
  • 学会等名: 第45回日本内科学会近畿支部生涯教育講演会
  • 発表場所: 京都テルサ,京都
  • 年月日: 2011-12-17
• [学会発表] Effect of afatinib on lung cancer burden induced by an exon 19 EGFR mutation in transgenic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Takigawa N, Kubo T, Yasugi M, Honda Y, Minami D, Murakami T, Ichihara E, Tanimoto M, Kiura K
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2011
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2011-04-05
• [学会発表] Vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor inhibited mutated epidermal growth factor receptor-driven tumors ex vivo and in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubo T, Ohashi K, Osawa M, Takeda H, Ichihara E, Ninomiya T, Takigawa N, Harita S, Nakata Y, Tanimoto M, Kiura K
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2011
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2011-04-05
• [学会発表] JAK2/STAT3 induces erlotinib-resistance in lung cancer cells harboring EGFR-activating mutations (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada D, Takigawa N, Onashi K, Tchihara E, Toshio Kubo T, Takeda H, Kashihara H, Tanimoto M, Kiura K
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2011
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2011-04-03
• [学会発表] Role of ERK reactivation mediated by Src in acquired resistance to gefitinib in non-small cell lung cancer with EGFR mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ochi N, Takigawa N, Ohashi K, Takeda H, Fujii M, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tanimoto M, Kiura K
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2011
  • 発表場所: Orange County Convention Center, Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2011-04-03
• [図書] 【最新がん薬物療法学-がん薬物療法の最新知見-】 がん薬物治療薬の作用機序 分子標的治療薬 低分子化合物 ALK融合タンパク質チロシンリン酸化酵素阻害薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木浦勝行
  • 出版者: 日本臨床(0047-1852)72巻増刊2 最新がん薬物療法学
• [図書] Annual Review呼吸器2014 治療の進歩 EGFR-TKIs耐性肺癌に対する新しい分子標的治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木浦勝行
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 抗がん薬の臨床薬理Anti-cancer drugs and Pharmacology（[監修]相羽惠介）１｜受容体・シグナル伝達系阻害薬（小分子化合物） １．HER阻害薬 ２ Elrotinibを分担 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木浦勝行
  • 出版者: 南山堂