片頭痛発症における脳内ｐＨ調整機構の意義

• 研究課題/領域番号: 23390229
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山田 秀臣 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60396752)
• 研究分担者: 後藤 順 東京大学, 医学部, 講師 (10211252) ; 堀田 晶子 東京大学, 医学部, 助教 (20534895) ; 関 常司 東京大学, 医学部, 講師 (30206619) ; 高橋 祐二 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (00372392)
• 連携研究者: 徳永 勝士 東京大学, 医学部, 教授 (40163977)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円); 2013年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2012年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2011年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円)
• キーワード: NBCe1 / IRBIT / 片頭痛 / NBC1 / 尿細管性アシドーシス / NBCe1変異

研究概要

片頭痛の広義の意味で発症の可能性があるかを現在までデータベースで報告されているNBCe1のSNPを作成し、発現機能をチェックしたところK558Rの変異はWTと比べて機能は半分以下であった。このことから人口で1％程度のSNPがNBCe1の機能が落ちる可能性を報告した。更にNBCe1は二量体を形成することが知られているがDominant Nagetive効果が他の近似輸送体（重炭酸輸送体群）で知られている。このことから膜発現をしないL522P変異をWTで共発現したところ、明らかなDominant Negative効果が起こり、WTの機能も著明に低下することを報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II dose-dependently stimulates human renal proximal tubule transport by the Nitric Oxide/ Guanosine 3', 5'-cyclic monophosphate pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirai A, Yamazaki O, Horita S, Nakamura M, Satoh N, Yamada H, Suzuki M, Kudo A, Kawakami H, Hofmann F, Nishiyama A, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: (in press)
• [雑誌論文] Angiotensin II Dose-Dependently Stimulates Human Renal Proximal Tubule Transport by the Nitric Oxide/Guanosine 3',5'-Cyclic Monophosphate Pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirai A, Yamazaki O, Horita S, Nakamura M, Satoh N, Yamada H, Suzuki M, Kudo A, Kawakami H, Hofmann F, Nishiyama A, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation of the Mg^(2+) Transporter SLC41A1 Results in a Nephronophthisis-Like Phenotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hurd TW, Otto EA, Mishima E, Gee HY, Inoue H, Inazu M, Yamada H, Halbritter J, Seki G, Konishi M, Zhou W, Yamane T, Murakami S, Caridi G, Ghiggeri G, Abe T, Hildebrandt F
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 24 号: 6 ページ: 967-977
  • DOI: 10.1681/asn.2012101034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of dominant negative effect of L522P mutation in the electrogenic Na+-HCO3- cotransporter NBCe1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazak O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Nakamura M, Satoh N, Fujita T, Seki G
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 465 号: 9 ページ: 1281-91
  • DOI: 10.1007/s00424-013-1277-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] 尿細管性アシドーシスの分類とその機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣, 関常司
  • 雑誌名: Nephrology Frontier
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of renal and extrarenal manifestations caused by inactivation of the electrogenic Na(+)-HCO(3)(-) cotransporter NBCe1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Horita S, Suzuki M, Yamazaki O, Usui T, Nakamura M, Yamada H.
  • 雑誌名: Front Physiol. 巻: 4 ページ: 270-270
• [雑誌論文] Roles of renal proximal tubule transport in the pathogenesis of hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horita S, Seki G, Yamada H, Suzuki M, Koike K, Fujita T.
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rev. 巻: 9 ページ: 148-55
• [雑誌論文] Role of renal proximal tubule transport in thiazolidinediones -induced volume expansion (2012)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Endo Y, Suzuki M, Yamada H, Horita S, Fujita T
  • 雑誌名: World Journal of Nephrology 6 巻: 1(5) ページ: 146-150
• [雑誌論文] Functional roles of electrogenic sodium bicarbonate cotransporter NBCe1 in ocular tissues (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Seki G, Yamada H, Horita S, Fujita T
  • 雑誌名: The Open Ophthalmology Journal 6 ページ: 36-41
• [雑誌論文] Pathophysiological roles of mutations in the electrogenic Na+-HCO3- cotransporter NBCe1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Horita S, Suzuki M, Yamazaki O, Yamada H
  • 雑誌名: Mutations in Human Genetic Disease 巻: 167-180
• [雑誌論文] ファンコニ症候群 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣
  • 雑誌名: 内科 巻: Vol109, No6 ページ: 1381-1383
• [雑誌論文] リドル症候群 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣
  • 雑誌名: 内科 巻: Vol109, No6 ページ: 1386-1387
• [雑誌論文] Bartter症候群とGitelman症候群 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣
  • 雑誌名: カラー版内科学書 ページ: 1528-31
• [雑誌論文] Severe Metabolic Acidosis Causes Early Lethality in NBC1 W516X Knock-in Mice as a Model of Human Isolated Proximal Renal Tubular Acidosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Lo Y, BS, Yang S, Seki G, Yamada H, Horita S, Yamazaki O, Fujita T, MD, Usui T, Tsai J, Yu I, PhD6, Lin S, Lin S
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 79 ページ: 730-741
• [雑誌論文] Functional role of a putative carbonic anhydrase II-binding domain in the electrogenic Na+-HCO3- cotransporter NBCe1 expressed in Xenopus oocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Horita S, Suzuki M, Fujita F, Seki G
  • 雑誌名: Channels 巻: 5:2 ページ: 1-4
• [雑誌論文] Functional characterization of non -synonymous single nucleotide poly -morphisms in the electrogenic Na+-HCO3- cotransporter NBCe1A (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Nakamura M, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 461 ページ: 249-259
• [雑誌論文] Thiazolidinediones enhance sodium-coupled bicarbonate absorption from renal proximal tubules via PPAR・-dependent non-genomic signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Suzuki M, Yamada H, Horita S, Kunimi M, Yamazaki O, Shirai A, Nakamura M, Iso-O N, Li Y, Hara M, Tsukamoto K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 13 ページ: 550-561
• [雑誌論文] Insulin resistance, obesity, hypertension and renal sodium transport (2011)
  • 著者名/発表者名: Horita S, Seki G, Yamada H, Suzuki M, Koike K, Fujita T
  • 雑誌名: Int J Hypertension 巻: 2011 ページ: 391762-391762
  • DOI: 10.4061/2011/391762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological and pathophysiological roles of the electrogenic Na+-HCO3- cotransporter NBCe1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Seki G, Yamada H, Horita S, Suzuki M, Yamazaki O, Van Paesschen W, Yang S, Lin S
  • 雑誌名: Open Journal of Molecular and Integrative Physiology 巻: 1 ページ: 9-16
• [雑誌論文] Metabolic syndrome and insulin signaling in kidney (2011)
  • 著者名/発表者名: Horita S, Seki G, Yamada H, Suzuki M, Nakamura M, Fujita T.
  • 雑誌名: Endocrinol Metabol Syndrome 巻: S1 : 005 号: S1 ページ: 5-5
  • DOI: 10.4172/2161-1017.s1-005
• [雑誌論文] 酸塩基平衡を調節するトランスポーター (2011)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣, 関常司
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: Vol26 No11 ページ: 34-40
• [雑誌論文] Functional role of a putative carbonic anhydrase II-binding domain in the electrogenic Na^+-HCO_3^- cotransporter NBCe1 expressed in Xenopus oocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Horita S, Suzuki M, Fujita F, Seki G
  • 雑誌名: Channels 巻: 5 号: 2 ページ: 1-4
  • DOI: 10.4161/chan.5.2.14341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional characterization of nonsynonymous single nucleotide polymorphisms in the electrogenic Na^+-HCO_3^- cotransporter NBCe1A (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Shirai A, Nakamura M, Seki G, Fujita T
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 461 号: 2 ページ: 249-259
  • DOI: 10.1007/s00424-010-0918-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸塩基平衡について
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣
  • 雑誌名: スライド講義によるER 型救急医療:ER Grand Rounds(中外医学社) 巻: (仮題)(仮称)(予定)
• [学会発表] 重炭酸輸送体の創薬可能性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣
  • 学会等名: 2013年度生理学会プレワークショップ
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] インスリン抵抗性におけるインスリンの近位尿細管輸送亢進作用機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村元信, 山崎修, 白井雅弓, 山田秀臣, 堀田晶子, 鈴木正志, 榎本裕, 久米春喜, 本間之夫, 関常司, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-02
• [学会発表] アンジオテンシン(Ang)IIのヒト近位尿細管特異的作用機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 白井雅弓, 山崎修, 中村元信, 山田秀臣, 堀田晶子, 鈴木正志, 榎本 裕, 久米春喜, 本間之夫, Franz Hofmann, 関常司, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] 上皮輸送と細胞内外pH調節機構におけるNa-HCO3共輸送体NBCe1の意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎修, 山田秀臣, 鈴木正志, 堀田晶子, 関常司
  • 学会等名: 2012年度生理研研究会「粘膜防御における上皮膜輸送の役割とその破綻による疾病発症メカニズム」
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] The cytosolic mutant L522P of NBCe1 has a dominant negative effect (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Nakamura M, Seki G, Fujita T
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: フィラデルフィア(米国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] NBCe1のL522P変異体はドミナントネガティブ効果を有する (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎修, 山田秀臣, 鈴木正志, 堀田晶子, 遠藤陽子, 白井雅弓, 中村元信, 関常司, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-16
• [学会発表] インスリンの近位尿細管輸送亢進作用はインスリン抵抗性でも保たれる (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村元信, 山崎修, 白井雅弓, 山田秀臣, 堀田晶子, 鈴木正志, 榎本裕, 久米春喜, 本間之夫, 関常司, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-16
• [学会発表] アンジオテンシンIIのヒト近位尿細管作用におけるNO/sGC/cGMP経路の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白井雅弓, 山崎修, 中村元信, 山田秀臣, 堀田晶子, 鈴木正志, 榎本裕, 久米春喜, 本間之夫, 関常司, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-15
• [学会発表] Na-HCO3トランスポーターNBCe1変異体ノックインマウスと尿細管性アシドーシス (2011)
  • 著者名/発表者名: 関常司, Sung-Sen Yang, 山崎修, 石黒洋, 山田秀臣, Shih-Hua Lin
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-15
• [学会発表] Transporter diseases
  • 著者名/発表者名: Yamada H
  • 学会等名: Humboldt Colloquium Kyoto
• [学会発表] The cytosolic mutant L522P of NBCe1 has a dominant negative effect
  • 著者名/発表者名: Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Nakamura M, Seki G, Fujita T
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
• [学会発表] Stimulatory effect of insulin on renal proximal Na transport is preserved in obesity-induced insulin resistant rats
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Seki G, Fujita T
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
• [学会発表] NO/sGC/cGMP/ERK pathway mediates a unique dose-dependent stimulation of human proximal transport by angiotensin II
  • 著者名/発表者名: Shirai A, Yamazaki O, Nakamura M, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Homma Y, Seki G
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
• [学会発表] Stimulatory effect of insulin on renal proximal Na transport is preserved in insulin resistance
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Shirai A, Yamazaki O, Yamada H, Suzuki M, Horita S, Homma Y, Seki G
  • 学会等名: Annual Meeting of American Society of Nephrology
• [学会発表] 重炭酸輸送の機能と創薬可能性について
  • 著者名/発表者名: 山田秀臣
  • 学会等名: 生理学会 プレワークショップ
  • 発表場所: 鹿児島
  • 招待講演
• [学会発表] アンジオテンシン(Ang)IIのヒト近位尿細管特異的作用機序
  • 著者名/発表者名: 白井 雅弓
  • 学会等名: 第5５回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] インスリン抵抗性におけるインスリンの近位尿細管輸送亢進作用機序
  • 著者名/発表者名: 中村 元信
  • 学会等名: 第5５回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 上皮輸送と細胞内外pH調節機構におけるNa-HCO3共輸送体NBCe1の意義
  • 著者名/発表者名: 山崎 修
  • 学会等名: 2012年度生理研研究会
  • 発表場所: 岡崎
• [図書] Nephrology Frontier (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田 秀臣
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 中外医学社 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山田 秀臣
  • 出版者: スライド講義によるER型救急医療
• [図書] 内科 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田 秀臣
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 南江堂
• [図書] カラー版内科学書 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山田 秀臣
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 西村書店