縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーにおける筋線維内アミロイド蓄積機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23390236
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 野口 悟 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 室長 (00370982)
• 研究分担者: 西村 洋昭 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 流動研究員 (10399909) ; 漆葉 章典 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, トランスレーショナルメディカルセンター臨床開発部, 流動研究員 (70635078)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: 細胞・組織 / 蛋白質 / 糖 / 骨格筋 / アミロイド

研究成果の概要

縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（DMRV）は、筋線維内にタンパク質蓄積と自己貪色空胞が観察される。このタンパク質蓄積が、二次的に骨格筋の機能低下を引き起こすと考えられるが、そのメカニズムは不明である。本研究では、(1) DMRVモデルマウス骨格筋でタンパク質蓄積は、細胞骨格に沿って分布していること、(2)モデルマウス脳では蓄積はないこと、 (3)骨格筋特異的オートファジー不全マウスでは、筋萎縮が亢進し、タンパク質の蓄積が見られた、(4)II型糖原病の骨格筋細胞質小体には、筋原線維タンパク質、代謝酵素、ポリユビキチンが蓄積していること、を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Absence of beta-amyloid deposition in the central nervous system of a transgenic mouse model of distal myopathy with rimmed vacuoles. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anada RP, Wong KT, Malicdan MC, Goh KJ, Hayashi YK, Nishino I, Noguchi S
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 21 号: 2 ページ: 138-139
  • DOI: 10.3109/13506129.2014.889675
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allele-specific Gene Silencing of Mutant mRNA Restores Cellular Function in Ullrich Congenital Muscular Dystrophy Fibroblasts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Ogawa M, Kawahara G, Malicdan MC, Nishino I
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: 3 ページ: e171-e171
  • DOI: 10.1038/mtna.2014.22
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutation profile of the GNE gene in Japanese patients with distal myopathy with rimmed vacuoles (GNE myopathy). (2014)
  • 著者名/発表者名: Cho A, et al.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: 85 号: 8 ページ: 914-917
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-305587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sialyllactose ameliorates myopathic phenotypes in symptomatic GNE myopathy model mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: 27.Yonekawa T, Malicdan MC, Cho A, Hayashi YK, Nonaka I, Mine T, Yamamoto T, Nishino I, Noguchi S
  • 雑誌名: Brain 巻: 137 号: 10 ページ: 2670-2679
  • DOI: 10.1093/brain/awu210
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 縁取り空胞をともなう遠位型ミオパチー（GNEミオパチー）に対するシアル酸補充療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西野一三，他
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 52 ページ: 1210-1212
• [雑誌論文] 縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーに対するシアル酸補充療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米川貴博，他
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK 巻: 22 ページ: 179-184
• [雑誌論文] Rimmed vacuoles in Becker muscular dystrophy have similar features with inclusion myopathies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Momma K, et al.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7 号: 12 ページ: e52002-e52002
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peracetylated N-acetylmannosamine, a synthetic sugar molecule, effectively rescues muscle phenotype and biochemical defects in a mouse model of sialic acid deficient myopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Malicdan MC, Noguchi S, Tokutomi T, Goto YI, Nonaka I, Hayashi YK, Nishino I
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 4 ページ: 2689-2705
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.297051
  • 査読あり
• [雑誌論文] シアル酸の低下により引き起こされる骨格筋疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口悟
  • 雑誌名: 生化学 巻: 83 ページ: 316-320
  • NAID: 10029068226
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遠位型ミオパチーの治療法開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口悟, 西野一三
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 62 ページ: 142-145
• [学会発表] Sialyllactose trial on GNE myopathy mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S
  • 学会等名: GNE myopathy Consortium Workshop,
  • 発表場所: Berlin, Germany （BEUTH HOCHSCHULE FUR TECHNIK BERLIN University of Applied Sciences）
  • 年月日: 2014-10-12
  • 招待講演
• [学会発表] GNE myopathy: Assessment of an adeno associated virus AAV2/8 based GNE gene delivery system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitrani-Rosenbaum S, Yakovlev L, Becker Cohen M, Rivni O, Harazi A, Noguchi S, Nishino I, Fellig Y, Argov Z
  • 学会等名: 19th International Congress of the World Muscle Society,
  • 発表場所: Berlin, Germany （Langenbeck-Virchow-Haus）
  • 年月日: 2014-10-07 – 2014-10-10
• [学会発表] 6’-シアリル乳糖は高齢発症GNEミオパチーマウスの筋症状を回復する (2014)
  • 著者名/発表者名: 112.米川貴博，野口 悟，Malicdan MC，林由起子，埜中征哉，峯 利喜，山本 岳，西野一三
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡 (福岡国際会議場)
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] GNE myopathy - Inclusion body myopathy (IBM2). (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S
  • 学会等名: EUROPEAN NEURO MUSCULAR CENTRE (ENMC) WORKSHOP
  • 発表場所: The Netherlands (NH Jan Tabak Hotel)
  • 招待講演
• [学会発表] Expression of human GNE through adeno-associated virus mediated therapy delays progression of myopathy in the GNE myopathy mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Malicdan MC, et al.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 63rd Annual Meeting
  • 発表場所: USA (Boston Convention & Exhibition Center)
• [学会発表] High prevalence of hepatitis C virus infection in a Japanese inclusion body myositis cohort. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uruha A, et al.
  • 学会等名: 18th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: USA (Asilomar Conference Grounds)
• [学会発表] Antioxidant capacity is impaired in hyposialylated myotubes of GNE myopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Cho A, et al.
  • 学会等名: 18th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: USA (Asilomar Conference Grounds)
• [学会発表] GNE myopathy - Pathogenesis and therapeutic strategies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, et al.
  • 学会等名: 9th Japanese- French Symposium for ‘muscular dystrophy’ Tokyo
  • 発表場所: 東京、JA共済ビル
  • 招待講演
• [学会発表] GNEミオパチーの発症機序と治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野口 悟，他
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡、福岡国際会議場
  • 招待講演
• [学会発表] Allele-specific knockdown to mutant mRNA retrieves cellular function in fibroblasts with point-mutated Ullrich CMD. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, et al.
  • 学会等名: 17th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: Perth Convention Exhibition Centre, Perth, Australia
• [学会発表] Metabolic changes in sialic acid synthesis pathway in GNE-myopathy model mice with long-term sialic acid treatment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, et al.
  • 学会等名: 2012 New Directions in Biology and Disease of Skeletal Muscle Conference
  • 発表場所: The Westin New Orleans Canal Place, New Orleans, USA
• [学会発表] A 19-year old lady with progressive muscle weakness and atrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uruha A, et al.
  • 学会等名: The 11th Annual Meeting of the Asian and Oceanian Myology Center
  • 発表場所: Shirankaikan, Kyoto, Japan
• [学会発表] Metabolic changes in sialic acid synthesis pathway in DMRV/hIBM model mice with long-term sialic acid treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Malicdan MC, Funato F, Nishino I
  • 学会等名: 51th American Society of cell Biology
  • 発表場所: アメリカ,デンバーColorado Convention Center
  • 年月日: 2011-11-04
• [学会発表] Metabolic changes in sialic acid synthesis pathway in DMRV/hIBM model mice with long-term sialic acid treatment (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Malicdan MC, Funato F, Nishino I
  • 学会等名: 16th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: アルガルヴェ,ポルトガルRia Park Hotel
  • 年月日: 2011-10-19
• [学会発表] Expression of human GNE through adeno-associated virus mediated therapy delays progression of myopathy in the DMRV/hIBM mouse model (2011)
  • 著者名/発表者名: Malicdan MC, Okada T, Sela I, Takeda S, Funato F, 他
  • 学会等名: 16th International Congress of the World Muscle Society
  • 発表場所: アルガルヴェ,ポルトガルRia Park Hotel
  • 年月日: 2011-10-19
• [学会発表] Prominent therapeutic potential of peracetylated N-acetylmannosamine, a synthetic sugar molecule, in DMRV/hIBM mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Malicdan MC, Nishino I
  • 学会等名: Experimental Biology 2011
  • 発表場所: アメリカ,ワシントンWashington Convention Center
  • 年月日: 2011-04-10
• [学会発表] Metabolic changes in sialic acid synthesis pathway in GNE-myopathy model mice with long-term sialic acid treatment.
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, et al.
  • 学会等名: Experimental Biology 2012
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, USA
• [図書] Autophagy - A Double-Edged Sword - Cell Survival or Death? (Ed. Yannick Bailly) (2013)
  • 著者名/発表者名: Cho A, et al.
  • 総ページ数: 522
  • 出版者: InTech
• [図書] Muscle aging, inclusion-body myositis and myopathies (2012)
  • 著者名/発表者名: Malicdan MC, Noguchi S, Nishino I
  • 総ページ数: 250
  • 出版者: Wiley-Blackwell
• [図書] 疾患モデルマウス表現型解析指南 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口悟, Malicdan MC, 西野一三
  • 総ページ数: 477
  • 出版者: 中山書店