ＤＮＡメチル化に着目したメタボリックメモリーの分子機構の解明と医学応用

• 研究課題/領域番号: 23390240
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小川 佳宏 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (70291424)
• 連携研究者: 岡野 正樹 理化学研究所, 発生・再生科学総合研究センター, チームリーダー (50360863)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2011年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: DNAメチル化 / 肝臓 / 脂肪酸β酸化 / PPARα / 新規脂肪合成 / 新生仔 / 脂肪酸β酸化経路 / エピゲノム / 脂肪合成

研究概要

新生仔期の肝臓では新規脂肪合成の律速酵素GPAT1遺伝子プロモーター領域がDNAメチル化されているために抑制されるが、離乳期にはDNA脱メチル化により誘導されることが判明し、GPAT1遺伝子発現と肝臓脂肪合成はDNAメチル化により制御されることが示唆された。一方、出生直後から離乳前の新生仔マウスの肝臓ではDNAメチル化が減少して発現が増加する遺伝子の多くが脂肪酸β酸化経路を構成する酵素群であり、このDNA脱メチル化はPPARα依存的であることが明らかになった。以上より、胎仔期～新生仔期の肝臓における脂質代謝のエピゲノム制御には乳汁中の脂質リガンドが関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 内分泌基礎分野での進歩胎児期~新生児期の環境とエピジェネティクス制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富, 橋本貢士, 小川佳宏
  • 雑誌名: AnnualReview 糖尿病・代謝・内分泌 巻: 2014 ページ: 138-144
• [雑誌論文] Analysis of DNA methylation change induced by Dnmt3b in mouse hepatocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kamei Y, Ehara T, Yuan X, Suganami T, Takai-Igarashi T, Hatada I, Ogawa Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophy. Res. Commun 巻: 434 ページ: 873-878
• [雑誌論文] Glucose-independent persistence of PAI-1 gene expression and H3K4 tri-methylation in type 1 diabetic mouse endothelium : implication in metabolic memory (2013)
  • 著者名/発表者名: Takizawa F, Mizutani S, Ogawa Y, Sawada N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 433 ページ: 66-72
• [雑誌論文] Association between body weight at weaning and remodeling in the subcutaneous adipose tissue of obese adult mice with undernourishment in utero (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohmura YK, Kanayama N, Muramatsu K, Tamura N, Yaguchi C, Uchida T, Suzuki K, Sugihara K, Aoe S, Sasaki T, Suganami T, Ogawa Y, Itoh H
  • 雑誌名: Reprod. Sci 巻: 20 ページ: 813-827
• [雑誌論文] Activin receptor-like kinase 7 suppresses lipolysis to accumulate fat in obesity through downregulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ and C/EBPα (2013)
  • 著者名/発表者名: Yogosawa S, Mizutani S, Ogawa Y, Izumi T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 ページ: 115-123
• [雑誌論文] 基礎講座体質からみた糖尿病ジェネティクス・エピジェネティクス糖尿病とエピジェネティクス (2013)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富, 小川佳宏
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 24 ページ: 447-452
• [雑誌論文] 【エピジェネティクスと病気】(第2章)エピジェネティクスと病気環境相互作用・多因子疾患糖尿病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富, 小川佳宏
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK 巻: 25 ページ: 112-116
• [雑誌論文] Analysis of DNA methylation change induced by Dnmt3b in mouse hepatocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Kamei Y, Ehara T, Yuan X, Suganami T, Takai-Igarashi T, Hatada I, Ogawa Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 434 号: 4 ページ: 873-878
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.04.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose-independent persistence of PAI-1 gene expression and H3K4 tri-methylation in type 1 diabetic mouse endothelium: implication in metabolic memory. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takizawa F, Mizutani S, Ogawa Y, Sawada N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 433(1) 号: 1 ページ: 66-72
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between body weight at weaning and remodeling in the subcutaneous adipose tissue of obese adult mice with undernourishment in utero (2013)
  • 著者名/発表者名: Y.K. Kohmura, N. Kanayama, K. Muramatsu, N. Tamura, C. Yaguchi, T. Uchida, K. Suzuki, K. Sugihara, S. Aoe, T. Sasaki, T. Suganami, Y. Ogawa, H. Itoh
  • 雑誌名: Reprod. Sci. 巻: 20 号: 7 ページ: 813-827
  • DOI: 10.1177/1933719112466300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activin receptor-like kinase 7 suppresses lipolysis to accumulate fat in obesity through downregulation of peroxisome proliferator-activated receptorγ and C/EBPα (2013)
  • 著者名/発表者名: Yogosawa S, Mizutani S, Ogawa Y, Izumi T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62 号: 1 ページ: 115-123
  • DOI: 10.2337/db12-0295
  • 査読あり
• [雑誌論文] 糖尿病とエピジェネティクス (2013)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富、小川佳宏
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 巻: 24 ページ: 447-452
• [雑誌論文] Role of DNA methylation in the regulation of lipogenic glycerol-3-phosphate acyltransferase 1 gene expression in the mouse neonatal liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Ehara T, Kamei Y, Takahashi M, Yuan X, Kanai S, Tamura E, Tanaka M, Yamazaki T, Miura S, Ezaki O, Suganami T, Okano M, Ogawa Y
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 ページ: 2442-2450
• [雑誌論文] 【糖尿病とその合併症の成因~最新の知見~】エピゲノムと糖尿病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富, 小川佳宏
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 67 ページ: 27-31
• [雑誌論文] エピゲノムと糖尿病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 67 ページ: 27-31
• [雑誌論文] 【世代を超えて伝わる代謝エピジェネティクス】栄養環境と代謝のエピジェネティクス (2011)
  • 著者名/発表者名: 江原達弥, 亀井康富, 高橋真由美, 袁勲梅, 小川佳宏
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 29 ページ: 2217-2222
• [学会発表] Regulation of Metabolic Genes by DNA Methylation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y
  • 学会等名: 8th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease
  • 発表場所: SUNTEC, Singapore
  • 招待講演
• [学会発表] 乳仔期のマウス肝臓における代謝関連遺伝子のDNAメチル化変動の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 江原達弥, 亀井康富, 袁勳梅, 高橋真由美, 田村江梨奈, 菅波孝祥, 高井貴子, 畑田出穂, 橋本貢士, 小川佳宏
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 栄養とエピゲノム肝臓脂質代謝のエピジェネティクス制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富, 江原達弥, 高橋真由美, 袁勲梅, 小川佳宏
  • 学会等名: 第67回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 肝臓における糖脂質代謝のエピゲノム制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓における糖脂質代謝のエピゲノム制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本、日本
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓における脂質代謝のエピゲノム (2012)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] マウス新生仔肝臓の脂肪合成遺伝子のDNAメチル化制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富, 江原逹弥, 高橋真由美, 袁勲梅, 金井紗綾香, 山崎聖美, 江崎治, 菅波孝祥, 岡野正樹, 小川佳宏
  • 学会等名: 第66回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 栄養環境がもたらすエピゲノム変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏, 亀井康富
  • 学会等名: 第6回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓における脂質代謝のエピゲノム制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養とエピジェネティクス生活習慣病とDNAメチル化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富, 小川佳宏
  • 学会等名: 第65回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] グリセロール3リン酸アシル基転移酵素(GPAT1)遺伝子のDNAメチル化による発現制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 江原達弥, 亀井康富, 金井紗綾香, 高橋真由美, 袁勲梅, 菅波孝祥, 小川佳宏
  • 学会等名: 第31回日本肥満学会
  • 発表場所: 前橋
• [図書] 疾患とエピジェネティクス糖尿病イラストで徹底理解するエピジェネティクスキーワード事典(牛島俊和, 眞貝洋一編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 橋本貢士, 小川佳宏
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 栄養とエピジェネティクス-食による身体変化と生活習慣病の分子構造-ネスレ栄養科学会議監修 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小川佳宏, 加藤茂明, 塩田邦郎, 中尾光善, 酒井寿郎, 福岡秀興共著
  • 出版者: 建帛社
• [図書] 栄養とエピジェネティクス－食による身体変化と生活習慣病の分子構造－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富
  • 総ページ数: 141
  • 出版者: 健帛社
• [図書] 栄養とエピジェネティクス－食による身体変化と生活習慣病の分子構造－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 亀井康富
  • 総ページ数: 141
  • 出版者: 建帛社
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学 大学院医歯学総合研究科 分子内分泌代謝学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/index.html