膵β細胞オートファジーの生理的基質の解明

• 研究課題/領域番号: 23390244
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 綿田 裕孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (60343480)
• 研究分担者: 藤谷与 士夫 (藤谷 与士夫) 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (30433783)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2013年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2012年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2011年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 膵β細胞 / オートファジー / インスリン / アポトーシス / アミリン / 糖脂質代謝 / アミロイド / 糖尿病

研究概要

今回、我々は２型糖尿病の病態、特に膵β細胞不全の病態解明を目的として、膵β細胞におけるオートファジー機構に着目して検討を行った。２型糖尿病の膵β細胞では、しばしばアミロイドの沈着が認められるが、この原因蛋白であるヒトIAPPがどのように毒性を発揮するかは明らかにされていなかった。本研究の結果、ヒトIAPPはオートファージー機能が正常であれば明らかな膵β細胞傷害性は示さないが、高脂肪食などのストレス下にオートファジー不全という状態が存在すると膵β細胞毒性が亢進し、膵β細胞のアポトーシスの増加を介して膵β細胞容積を低下させ、その結果糖代謝障害を引き起こすことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Human IAPP-induced pancreatic beta-cell toxicity and its regulation by autophagy (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigihara N., Fukunaka A., Hara A., Komiya K., Honda A., Uchida T., Abe H., Toyofuku Y., Tamaki M., Ogihara T., Miyatsuka T., Hiddinga HJ, Sakagashira S, Koike M., Uchiyama Y., Yoshimori T., Eberhardt NL, Fujitani Y., Watada H
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 巻: (in press)
• [雑誌論文] Exendin-4 improves beta-cell function in autophagy-deficient beta-cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Uchida T, Hara A, Mizukami H, Komiya K, Koike M, Shigihara N, Toyofuku Y, Ogihara T, Uchiyama Y, Yagihashi S, Fujitani Y, Watada H
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154 ページ: 4512-4524
• [雑誌論文] Exendin-4 improves β-cell function in autophagy-deficient β-cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Uchida T, Hara A, Mizukami H, Komiya K, Koike M, Shigihara N, Toyofuku
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154 号: 12 ページ: 4512-24
  • DOI: 10.1210/en.2013-1578
  • 査読あり
• [学会発表] ERp57 protects autophagy deficient beta-cells from cellular damage (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Uchida T, Abe H, Komiya K, Hara A, Ogihara T, Takeda S, Fujitani Y, Watada H
  • 学会等名: American Diabetes Association 73rd Scientific Sessions
  • 発表場所: Chicago (America)
• [学会発表] ERp57はオートファジー不全に伴う膵β細胞障害に保護的に作用する (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本恵理子, 内田 豊義, 阿部浩子, 小宮幸次, 原朱美, 荻原健, 武田 省, 藤谷与士夫, 綿田裕孝
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本県(日本)
• [学会発表] 膵β細胞特異的オートファジー欠損マウスにおいて, エキセナチドは耐糖能と膵β細胞機能を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 阿部浩子, 内田豊義, 原朱美, 水上浩哉, 小宮幸次, 小池正人, 内山安男, 八木橋操六, 藤谷与士夫, 綿田裕孝
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 宮城県(日本)
• [学会発表] Exendin-4 treatment improves glucose and beta-cell function of beta-cell-specific autophagy deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Uchida T, Komiya K, Shigihara N, Toyofuku Y, Hara A, Hirose T, Fujitani Y, Watada H
  • 学会等名: American Diabetes Association 72nd Scientific Sessions
  • 発表場所: Philadelphia (America)
• [学会発表] 膵β細胞特異的オートファジー欠損マウスにおいて, エキセナチドは耐糖能と膵β細胞機能を改善する (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部浩子, 内田豊義, 小宮幸次, 鴫原奈弓, 豊福優希子, 原朱美, 弘世貴久, 藤谷与士夫, 綿田裕孝
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 神奈川県(日本)
• [学会発表] 糖尿病とオートファジー (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤谷与士夫
  • 学会等名: 第17回東京肝臓シンポジウム
  • 発表場所: 東京都(日本)
• [学会発表] 膵β細胞におけるオートファジーの意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 綿田裕孝
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県(日本)
• [学会発表] Autophagy in the beta cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Watada H
  • 学会等名: The 16th Japan-Korea Symposium on Diabetes Mellitus
  • 発表場所: Tokyo (Japan)
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] Autophagy and Quality Control in the Beta CellQuality Control in the Beta Cell. Nutrient Control over Autophagy in the Beta Cell (2011)
  • 著者名/発表者名: Watada H
  • 学会等名: American Diabetes Association 71st scientific sessions
  • 発表場所: San Diego (America)
• [学会発表] 膵β細胞特異的Atg7欠損マウスに対するExenatide作用の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 阿部浩子, 内田豊義, 鴫原奈弓, 小宮幸次, 豊福優希子, 弘世貴久, 藤谷与士夫, 綿田裕孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道(日本)
• [学会発表] 膵β細胞において, 遊離脂肪酸投与による急性期のオートファジー活性化は小胞体ストレスを介さずに誘導される (2011)
  • 著者名/発表者名: 小宮幸次, 内田豊義, 阿部浩子, 田蒔基行, 河盛隆造, 弘世貴久, 藤谷与士夫, 綿田裕孝
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 北海道(日本)
• [学会発表] 膵β細胞における遊離脂肪酸誘導性オートファジーのメカニズム解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小宮幸次, 内田豊義, 阿部浩子, 河盛隆造, 藤谷与士夫 , 綿田裕孝
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 兵庫県(日本)
• [備考]
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/taisya_naibunpitsu/