ヒストン脱メチル化酵素Ｆｂｘｌ１０の脱制御による白血病発症機構の解析

• 研究課題/領域番号: 23390252
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064)
• 研究分担者: 稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292) ; 上田 健 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (60585149) ; 本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 教授 (70238814)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2011年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: ヒストン脱メチル化酵素 / Fbxl10 / トランスジェニックマウス / 白血病 / 造血幹細胞 / Fbx110

研究概要

我々は、造血幹細胞でヒストン脱メチル化酵素であるFbxl10を高発現するトランスジェニックマウスを作製し、生後約1年で白血病を発症することを見いだした。また、骨髄移植の手法により、白血病は造血細胞の自律性増殖能の亢進によることを明らかとした。さらに、Fbxl10 Tgマウスの造血幹細胞では細胞内輸送に関わるneuron specific gene 2 (Nsg2) 遺伝子が高発現しており、またミトコンドリアにおける酸化的リン酸化に関わる遺伝群の有意な発現上昇が認められた。我々の解析結果は、細胞内エネルギー代謝および細胞内輸送の見地から白血病発症機構に新しい知見をもたらしたものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The IL-2/CD25 Axis Maintains Distinct Subsets of Chronic Myeloid Leukemia–Initiating Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi CI, Takubo K, Kobayashi H, Nakamura-Ishizu A, Honda H, Kataoka K, Kumano K, Akiyama H, Sudo T, Kurokawa M, Suda T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 ページ: 2540-2549
  • 査読あり
• [雑誌論文] A long lasting puzzle for －7/7q－ syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Honda H, Inaba T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 7-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Zi, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H
  • 雑誌名: PLos One 巻: 9 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CIZ1, a p21 Cip1 /Waf1-interacting protein, functions as a tumor suppressor in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishibe R, Watanabe W, Ueda T, Yamasaki N, Koller R, Wolff L, Honda Z-i, Ohtsubo M, Honda H
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 587 ページ: 1529-1535
  • 査読あり
• [雑誌論文] p130Cas plays important roles in osteoclastic bone resorption (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Osawa K, Fukushima H, Tamura Y, Aoki K, Ohya K, Yasuda H, Hikiji H, Seta Y, Seo S, Kurokawa M, Kato S, Honda H, Nakamura I, Maki K, Jimi E
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 28(12) ページ: 2449-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skeletal muscle adaptation 1 in response to mechanical stress in p130Cas-/- mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Akimoto T, Okuhira K, Aizawa K, Wada S, Honda H, Fukubayashi T, Uchida T
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 304
• [雑誌論文] Induction of pluripotent stem cells from primordial germ cells by single reprogramming factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu G. Kosaka T, Saito S, Honda H, Takubo K, Kinoshita T, Akiyama H, Sudo T, Horimoto K, Oya M, Suda T
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 31 ページ: 479-487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 号: 3 ページ: 305-317
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2013.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] EED mutants impair polycomb repressive complex 2 in myelodysplastic syndrome and related neoplasms (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Sanada M, Matsui H, Yamasaki N, Honda Zi, Shih LY, Mori H, Inaba T, Ogawa S, Honda H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 2557-2560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic fusion E2A-HLF sensitizes t(17;19)-positive acute lymphoblastic leukemia to TRAIL-mediated apoptosis by upregulating the expression of death receptors (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Kinuko Hirose K, Akahane K, Kuroda I, Honna H, Kagami K, Goi K, Nakamura K, Kobayashi M, Yagita H, Kurosawa H, Look AT, Honda H, Inaba T, Nakazawa S, Sugita K, Endo M, Inukai T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 2483-2493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly-ADP ribosylation of Miki by tankyrase-1 promotes centrosome maturation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y, Matsui H, Asou H, Nagamachi A, Aki D, Honda H, Yasunaga S, Takihara Y, Yamamoto T, Izumi S, Ohsugi M, Inaba T
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 47 ページ: 694-706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse Samd9l is not a functional paralogue of the human SAMD9, the gene mutated in normophosphataemic familial tumoral calcinosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Li Q, Guo H, Matsui H, Honda H, Inaba T, Sundberg JP, Sprecher E, Uitto J
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 21 ページ: 554-556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ink4a and Arf are crucial factors in the determination of the cell of origin and the therapeutic sensitivity of Myc-induced mouse lymphoid tumor (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Shimizu T, Kojima K, Ohishi N, Kai K, Ishizawa J, Nagata K, Hashimoto N, Honda H, Kanno M, Miwa M, Okada S, Andreeff M, Saya H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 2849-2861
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ink4a and Arf are crucial factors in the determination of the cell of origin and the therapeutic sensitivity of Myc-induced mouse lymphoid tumor (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Shimizu T, Kojima K, Ohishi N, Kai K, Ishizawa J, Nagata K, Hashimoto Nz, Kanno M, Miwa M, Okada S, Andreeff M, Saya H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cas-L regulates myeloid cell motility and suppresses progression of leukemia induced by p210Bcr/Abl (2011)
  • 著者名/発表者名: Seo S, Nakamoto T, Takeshita M, Lu J, Sato T, Suzuki T, Kamikubo Y, Ichikawa M, Noda M, Ogawa S, Honda H, Oda H, Kurokawa M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 2109-2117
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Samd9L gene : transcriptional regulation and tissue-specific expression in mouse development (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiang Q, Quaynor B, Sun A, Li Q, Matsui H, Honda H, Inaba T, Sprecher E, Uitto J
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 131 ページ: 1428-1434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemp, an mbt domain-containing protein, plays essential roles in hematopoietic stem cell function and skeletal formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Honda H, Takubo K, Oda H, Kosaki K, Tazaki T, Yamasaki N, Miyazaki K, Moore KA, Honda Zi, Suda T, Lemischka IR
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108 ページ: 2468-2473
  • 査読あり
• [学会発表] Role of disease-related EED Ile363Met mutant in embryonic development and tumorigenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ueda, Masashi Sanada, Hirotaka Matsui, Norimasa Yamasaki, Zen-ichiro Honda, Lee-Yung Shih, Hiraku Mori, Toshiya Inaba, Seishi Ogawa, and Hiroaki Honda
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素Fbxl10の脱制御による白血病発症機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 本田浩章
  • 学会等名: 新学術領域がん支援冬期シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] MDSで同定されたポリコローム複合体構成因子EEDの機能欠失型変異体の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上田健, 真田晶, 松井啓隆, 山崎憲政, 本田善一郎, 森啓, LEE-YUNG SHIH 稲葉俊哉, 小川誠司, 本田浩章
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Analysis of leukemogenic mechanisms induced by deregulation of a histone demethylase, Fbx110 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本田浩章
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] 骨髄異形成症候群におけるポリコローム複合体PRC構成因子EDDの機構欠失型変異 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上田健, 真田晶, 松井啓隆, 山崎憲政, 本田善一郎, 森啓, LEE-YUNG SHIH, 稲葉俊哉, 小川誠司, 本田浩章
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Different mechanisms through which Samd9L, a-7/7q-responsible gene, contributes to leukemogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子、松井啓隆、尾崎佑子、山崎憲政、小田秀明、稲葉俊哉、本田浩章
  • 学会等名: 日本血液学
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] -7/7q-責任遺伝子候補 Samd9L (2011)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子, 松井啓隆, 尾崎裕子, 山崎憲政, 小田秀明 , 稲葉俊哉 , 本田浩章
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Eed mutations impairing polycomb repressive complex 2 function in myelodysplastic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: 上田健、真田昌、松井啓隆、山崎憲政、本田善一郎、Lee-Yung Shih、森啓、稲葉俊哉、小川誠司、本田浩章
  • 学会等名: 日本血液学
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-14
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/sosai/top.html
• [備考] 広島大学原爆放射線医科学研究所・疾患モデル解析研究分野
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/sosai/top.html
• [備考]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/sosai/top.html