中心体成熟・維持メカニズムの機能不全が骨髄系腫瘍の発症・進展に果たす役割の解析

• 研究課題/領域番号: 23390253
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
• 研究分担者: 本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064) ; 松井 啓隆 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (60379849)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2011年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 中心体 / 分裂異常 / 骨髄系腫瘍 / モノソミー7 / MDS / エピゲノム制御 / 骨髄性白血病 / 7番染色体欠損 / 発がん制御遺伝子 / 遺伝子欠損マウス / エンドソーム代謝 / 発がん抑制遺伝子

研究概要

病期の進行した骨髄異形成症候群(MDS)で広く認められる分裂像や核形態の異常の原因解明を試みた。われわれは、予後不良のMDSで高頻度にみられる7番染色体長腕欠失(-7/7q-)の責任遺伝子のひとつとして、Mikiを同定していたが、Miki蛋白質は、分裂期の中心体に存在して、前中期の進行に重要な役割を果たすことを解明し、Moleucular Cell誌に発表した。ついで、初代培養細胞やMDS細胞等の造血細胞で分裂期実験系を確立し、MDSに見られる分裂異常の指標として、早期染色体脱凝集(PCD)が有用であり、その出現メカニズムの推定に至った。

研究成果

• [雑誌論文] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Zi, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLL fusion proteins link transcriptional coactivators to previously active CpG-rich promoters (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Kawaguchi M, Kanai A, Matsui H, Kawamura T, Inaba T, Kitabayashi I, Yokoyama A
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 42 ページ: 4241-4256
  • NAID: 120005439160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Shi N, Hiraga N, Imamura M, Hayes CN, Zang Y, Kosaka K, Ozaka K, Okazaki A, Murakami E, Tsuge M, Abe H, Aikata H, Takahashi S, Ochi H, Tateno-Mukaidani C, Yoshizato K, Matsui H, Kanai A, Inaba T, McPhee F, Gao M, Chayama K
  • 雑誌名: Gut 巻: 62 ページ: 1055-1061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Matsui H, Asou H, Ozaki Y, Aki D, Takubo K, Suda T, Nakamura T, Wolff L, Honda H, Inaba T
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 ページ: 305-317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shi N
  • 雑誌名: Gut 巻: 62 ページ: 1055-1061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 ページ: 305-317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLL fusion proteins link transcriptional coactivators to previously active CpG-rich promoters. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuda H
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 42 ページ: 4241-4256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse underlying proliferation response to growth factors in imatinib-treated Philadelphia chromosome-positive leukemias. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nemoto A
  • 雑誌名: Leukemia Res. 巻: 37 号: 1 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of integrin β3 L718P mutation in a pedigree with autosomal dominant thrombocytopenia accompanied by anisocytosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: KobayashiY
  • 雑誌名: Br J. Haematol 巻: 160 ページ: 521-529
  • 査読あり
• [雑誌論文] A modified system for analyzing ionizing radiation-induced chromosome abnormalities. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shi L
  • 雑誌名: Radiat Res. 巻: 177 ページ: 533-538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic fusion E2A-HLF sensitizes t(17;19)-positive acute lymphoblastic leukemia to TRAIL-mediated apoptosis by upregulating the expression of death receptors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang X
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 号: 12 ページ: 2483-2493
  • DOI: 10.1038/leu.2012.139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse Samd9l is not a functional paralogue of the human SAMD9, the gene mutated in normophosphataemic familial tumoral calcinosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Li Q
  • 雑誌名: Exp. Dermatol. 巻: 21 ページ: 535-561
  • 査読あり
• [雑誌論文] EED mutants impair polycomb repressive complex 2 in myelodysplastic syndrome and related neoplasms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 2557-2560
  • 査読あり
• [雑誌論文] oly-ADP ribosylation of Miki by tankyrase-1 promotes centrosome maturation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, Yuko
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 47 号: 5 ページ: 694-706
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.06.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapidemergence of telaprevir resistanthepatitis C virus strain from wildtypeclone in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiraga N, Imamura M, Abe H, Hayes CN, Kono T, Onishi M, Tsuge M, TakahashiS, Ochi H, Iwao E, Kamiya N, Yamada I, Tateno C, Yoshizato K, Matsui H, KanaiA, Inaba T, Tanaka S, Chayama K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54 号: 3 ページ: 781-788
  • DOI: 10.1002/hep.24460
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Samd9L gene : transcriptional regulation and tissue-specific expression in mouse development (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiang Q., et al
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 131 号: 7 ページ: 1428-1434
  • DOI: 10.1038/jid.2011.61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative and proapoptotic activity of GUT-70 mediated through potent inhibition of Hsp90 in mantle cell lymphoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Jin L., et al.
  • 雑誌名: Br.J.Cancer 巻: 104 ページ: 91-100
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dynactin complex maintains the integrity of metaphasic centrosomes to ensure transition to anaphase (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, Y., et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 巻: 286 ページ: 5589-5598
  • 査読あり
• [学会発表] 造血器悪性腫瘍の発症・進展におけるエピゲノム異常の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第56回大会
  • 発表場所: ホテルクラウンパレス青森
• [学会発表] 次世代シーケンサーによる一塩基単位での5ハイドロキシメチルシトシンの解析法確立と造血器腫瘍での定量 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] NF-κBに対するユビキチン修飾酵素A20はアポトーシスと炎症の抑制により成体造血の恒常性維持に重要な役割を果たす (2013)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Samd9L-deficient mice develop myeloid malignancies mimicking human diseases with Monosomy 7 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A
  • 学会等名: 第75回日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] Chromosomal instability due to downregulation of Miki, a del(7q) -responsible gene product (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y
  • 学会等名: 第75回日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, in mice induces the development of myeloid malignancies mimicking human disease with monosomy 7 (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui H
  • 学会等名: ASH
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] 新規アポトーシス抑制剤KH-3の作用機構解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋一平
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第56回大会
  • 発表場所: ホテルクラウンパレス青森
• [学会発表] Chromosomal instability due to downregulation of Miki, a del(7q)-responsible gene product (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y
  • 学会等名: 第75回日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた放射線影響研究への展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金井昭教
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第５５回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] 活性化ALKは増幅したMYCNと協調して神経芽細胞腫発症に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田雄一郎
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] エピゲノム治療薬による翻訳制御機構の活性化にともなう、MDS細胞の赤血球系への分化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] The translational machinery as a possible target of epigenetic therapy in MDS. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsui H
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Functionally defective mutants of EED, a non-catalytic subunit of PRC2, identified in MDS patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda T
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Impairment of centrosome maturation by the deletion of candidate MDS responsible genes in chr.7q. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] TET2 regulates erythropoiesis from human cord blood progenitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Enami T
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Abnormal mitosis due to impairment of centrosome maturation by the deletion of candidate 7q- responsible genes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsui H
  • 学会等名: ASH Annual meeting
  • 発表場所: 米国
• [学会発表] Poly(ADP-ribosyl)ation of Miki by tankyrase-1 promotes centrosome maturation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Titan (Samd9L), a candidate-7/7q-responsible gene product, downregulates cytokine signals by facilitating formation of early endosome (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H.
  • 学会等名: 第53回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンディエゴ米国
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Analysis of epigenetic alterations by 5-Azacitidine that induces erythroid differentiation using a next generation sequencer (2011)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Analysis of epigenetic changes by 5-Azacitidine that induces erythroid differentiation using a next generation sequencer (2011)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Development of myeloid neoplasia in mice deficient for endosome fusion facilitator(eff)-2gene that mimic human-7/7q- (2011)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-05