ＧＡＴＡ１転写因子の質的・量的異常による白血病発症の仕組みの解明

• 研究課題/領域番号: 23390266
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 伊藤 悦朗 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20168339)
• 研究分担者: 土岐 力 弘前大学, 大学院医学研究科, 講師 (50195731)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2011年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: 小児血液学 / GATA1 / ダウン症 / 白血病 / 21判染色体 / 急性巨核球性白血病 / 転写因子 / ダウン症候群 / 21番染色体 / 巨核球性白血病

研究概要

本研究は、GATA1の質的・量的異常による白血病発症の仕組を解明するために、以下の研究を進めた。
1. TAMに生じている内部欠変異GATA1の機能解析から、巨核球の異常増殖と白血病発症を抑制しているGATA1の領域を決定した。2. DS-AMKLの全エクソン解析により、TAMからAMKLの発症過程でGATA1変異に続いて生じ白血病進展に関わると考えられるコヒーシン/CTCF、EZH2およびRAS/チロシンキナーゼなどの遺伝子異常を高頻度に見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Selective expansion of donor-derived regulatory T cells after allogeneic bone marrow transplantation in a patient with IPEX syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Horino SSasahara Y, Sato M, Niizuma H, Kumaki S, Abukawa D, Sato A, Imaizumi M, Kanegane H, Kamachi Y, Sasaki S, Terui K, Ito E, Kobayashi I, Ariga T, Tsuchiya S, Kure S
  • 雑誌名: Pdeitr Transplant 巻: 18(1) 号: 1
  • DOI: 10.1111/petr.12184
  • 査読あり
• [雑誌論文] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 11 ページ: 1293-1200
  • DOI: 10.1038/ng.2759
  • 査読あり
• [雑誌論文] SETBP1 mutations in juvenile myelomonocytic leukaemia and myelodysplastic syndrome but not in paediatric acute myeloid leukaemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Ohki K, Park MJ, Sotomatsu M, Kudo K, Ito E, Sako M, Arakawa H, Hayashi Y
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: Epub ahead of print 号: 1 ページ: 156-159
  • DOI: 10.1111/bjh.12595
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of pediatric optic pathway oligodendroglioma presenting widespread invasion and dissemination in the cerebrospinal fluid (2013)
  • 著者名/発表者名: Katayama K, Asano K, Ohkuma H, Terui K, Sasaki S, Sato T, Ito E, Komori T
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Duodenal follicular lymphoma lacks AID but expresses BACH2 and has memory B-cell characteristics (2013)
  • 著者名/発表者名: Takata K, Sato Y, Nakamura N, Tokunaka M, Miki Y, Yukie Kikuti Y, Igarashi K, Ito E, Harigae H, Kato S, Hayashi E, Oka T, Hoshii Y, Tari A, Okada H, Mohamad AA, Maeda Y, Tanimoto M, Kinoshita T, Yoshino T
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: 26(1) 号: 1 ページ: 22-31
  • DOI: 10.1038/modpathol.2012.127
  • NAID: 130004505772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naturally occurring oncogenic GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Kanezaki R, Kobayashi E, Kaneko H, Suzuki M, Wang R, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Yamamoto M, Shimizu R, Ito E.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(16) 号: 16 ページ: 3181-3184
  • DOI: 10.1182/blood-2012-01-405746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal selection in xenografted TAM recapitulates the evolutionary process of myeloid leukemia in Down syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saida, S., K. Watanabe, A. Sato-Otsubo, K. Terui, K. Yoshida, Y. Okuno, T. Toki, R. Wang, Y. Shiraishi, S. Miyano, I. Kato, T. Morishima, H. Fujino, K. Umeda, H. Hiramatsu, S. Adachi, E. Ito, S. Ogawa, M. Ito, T. Nakahata, and T. Heike.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 21 ページ: 4377-4387
  • DOI: 10.1182/blood-2012-12-474387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic characteristics of congenital sideroblastic anemia: comparison with myelodysplastic syndrome with ring sideroblast (MDS-RS) (2013)
  • 著者名/発表者名: 大場理恵、吉田健一
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 92 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1007/s00277-012-1564-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine as first-line therapy for children with acquired aplastic anemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Muramatsu H, Sakata N, Hyakuna N, Hamamoto K, Kobayashi R, Ito E, Yagasaki H, Ohara A, Kikuchi A, Morimoto A, Yabe H, Kudo K, Watanabe K, Ohga S, Kojima S
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(5) 号: 5 ページ: 862-3
  • DOI: 10.1182/blood-2012-11-465633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent somatic mosaicism of NEMO in T cells of patients with X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immune- deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Imai C et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 23 ページ: 5458-66
  • DOI: 10.1182/blood-2011-05-354167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of TRIB1 R107L gain-of-function mutation in human acute megakaryocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Toki T, Aoki Y, Kanezaki R, Park MJ, Kanno Y, Takahara T, Yamazaki Y, Ito E, Hayashi Y, Nakamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 11 ページ: 2608-2611
  • DOI: 10.1182/blood-2010-12-324806
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation of ribosomal protein s10 gene in a Japanese patient with diamond-blackfan anemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Yazaki M, Kamei M, Ito Y, Konno Y, Wang R, Toki T, Ito E
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 巻: 34(4) 号: 4 ページ: 293-5
  • DOI: 10.1097/mph.0b013e31824a20ab
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent somatic mosaicism of NEMO in T cells of patients with X-1 linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Ito E, 他21名
  • 雑誌名: Blood 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of TRIB1 R107L gain-of-function mutation in human acute megakaryocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama T, Toki T, Ito E, 他7名
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(11) ページ: 2608-2611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive gene deletions in Japanese patients with Diamond-Blackfananemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M, Toki T, Ito E, 他22名
  • 雑誌名: Blood 巻: 119(10) ページ: 2376-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive gene deletions in Japanese patients with Diamond-Blackfan anemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M, Matsubara A, Morio T, Takagi M, Toki T, Terui K, RuNan W, Kanno H, Ohga S, Ohara A, Kitoh T, Sugita K, Kudo K, Matsubayashi T, Mizue N, Ozeki M, Masumi A, Momose H, Takizawa K, Mizukami T, Yamaguchi K, Ogawa S, Ito E, Hamaguchi I
  • 雑誌名: Blood 巻: (in press) 号: 10 ページ: 2376-84
  • DOI: 10.1182/blood-2011-07-368662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Cord Blood Bank Network. Cord Blood Transplantation from Unrelated Donors for Children with Acute Lymphoblastic Leukemia in Japan : The Impact of Methotrexate on Clinical Outcomes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Yoshimi A, Ito E, Oki K, Hara J, Nagatoshi Y, Kikuchi A, Kobayashi R, Nagamura-Inoue T, Kai S, Azuma H, Takanashi M, Isoyama K, Kato S
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 17 号: 12 ページ: 1814-21
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2011.05.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relapse of aplastic anemia in children after immunosuppressive therapy: a report from the Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamio T, Ito E, Ohara A, Kosaka Y, Tsuchida M, Yagasaki H, Mugishima H, Yabe H, Morimoto A, Ohga S, Muramatsu H, Hama A, Kaneko T, Nagasawa M, Kikuta A, Osugi Y, Bessho F, Nakahata T, Tsukimoto I, Kojima S
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 96(6) 号: 6 ページ: 814-9
  • DOI: 10.3324/haematol.2010.035600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japan Cord Blood Bank Network. Cord blood transplantation from unrelated donors for children with acute lymphoblastic leukemia in Japan : the impact of methotrexate on clinical outcomes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Ito E, 他12名
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 17(12) ページ: 1814-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relapse of aplastic anemia in children after immunosuppressive therapy : a report from the Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamio T, Ito E, 他18名
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 96(6) ページ: 814-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD7-positive acute myelomonocytic leukemia with trisomy 21 as a sole acquired chromosomal abnormality in two adolescents (2011)
  • 著者名/発表者名: Kudo K, Ito E, 他4名
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 35(9)
  • 査読あり
• [学会発表] Risk Factors For Clonal Evolution Of Acquired Bone Marrow Failure After Immunosuppressive therapy in Children (2013)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Muramatsu H, Ito M, Kosaka Y, Tsuchida M, Takahashi Y, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Kojima S
  • 学会等名: The 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いたDown症候群のTAMと急性巨核球性白血病の全エクソン解析(シンポジウム次世代シーケンサーによる小児血液、腫瘍性疾患における研究の進展) (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Genetic basis of myeloid leukemogenesis in Down syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Toki T, Park M, Okuno Y, Shiraishi Y, Sanada M, Kon A, Nagata Y, Sato-Otsubo A, Sato Y, Wang R, Terui K, Kanezaki R, Shiba N, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Muramatsu H, Hasegawa D, Nakamura K , Kanegane H, Tsukamoto K, Adachi S, Kawakami K, Kojima S, Izraeli S, Miyano S, Hayashi Y, Ito E, Ogawa S
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Long-term outcomes of AA or hypoplastic MDS children who received the immunosuppressive therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Muramatsu H, Ito M, Kosaka Y, Tsuchida M, Takahashi Y, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Kojima S
  • 学会等名: 第75回日本血(same) 液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Hematological and morphological characteristics of inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS) (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, Hama A, Nozawa K, Sakaguchi H, Yabe M, Ito E, Ito M, Kojima S, Nakahata T, Manabe A
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Identification of a novel causative gene, RPL27, in Diamond-Blackfan Anemia (Diamond-Blackfan貧血における新規原因遺伝子 RPL27の同定) (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang R, Yoshida K, Okuno Y, Sato-Otsubo A, Toki T, Kudo K, Kanezaki R, Shiraishi Y, Chiba K, Terui K, Sato T, Iribe Y, Ohga S, Kuramitsu M, Hamaguchi I, Ohara A, Kamimaki I, Hara J, Sugita K, Matsubara K, Koike K, Ishiguro A, Kawano Y, Kanno H, Kojima S, Sawada T, Uechi T, Kenmochi N, Miyano S, Ogawa S, Ito E
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Diamond-Blackfan貧血の病因研究の最近の進歩 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会シンポジウム「先天性血液疾患の病態研究に関する最近の進歩」
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 次世代シーケンサーを用いたDown症候群のTAMと急性巨核球性白血病の全エクソン解（シンポジウム 次世代シーケンサーによる小児血液、腫瘍性疾患における研究の進展） (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 悦朗
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Genetic basis of myeloid leukemogenesis in Down syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida, Tsutomu Toki, Myoung-ja Park, Yusuke Okuno , Yuichi Shiraishi, et al.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Lymphocyte Telomere Length in Pediatric Aplastic Anemia, Refractory Cytopenia of Childhood, and Refractory Cytopenia with Multi-lineage Dysplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Hama A, Wang X, Narita A, Doisaki S, Muramatsu H, Nakanishi K, Takahashi Y, Tsuchida M, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Hasegawa D, Manabe A, Ito M, Kojima S
  • 学会等名: 6th International Symposium on MDS and Bone Marrow Failure Syndromes in Childhood
  • 発表場所: Prague, Czech Republic
  • 年月日: 2012-11-07
• [学会発表] Identification of two new DBA genes, RPS27 and RPL27, by Whole-Exome Sequencing in Diamond-Blackfan Anemia patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito E, Yoshida K, Okuno Y, Sato-Otsubo A, Toki T, Miyano S, Shiraishi Y, Chiba K, Terui T, Wang R, Sato T, Iribe Y, Ohga S, Kuramitsu M, Hamaguchi I, Ohara A, Kudo K, Kamimaki I, Hara J, Sugita K, Matsubara K, Koike K, Ishiguro A, Kawano Y, Kanno H, Kojima S and Ogawa S
  • 学会等名: 第54回アメリカ血液学会
  • 発表場所: アトランタ
• [学会発表] Quantitative or Qualitative Effect of mutant GATA1 factor on Phenotype of Transient Abnormal myelopoiesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Ito E
  • 学会等名: 第3回JSH国際シンポジウム
  • 発表場所: 川越
• [学会発表] Rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine as first-line therapy for children with acquired aplastic anemia: a report from the Japan Childhood Aplastic Anemia (AA) Study Group (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto K, Kobayashi R, Ito E, Yagasaki H, Ohara A, Kikuchi A, Morimoto A, Yabe H, Kudo K, Watanabe K, Ohga S, Kojima S, on behalf of the Japan Childhood Aplastic Anemia Study Group
  • 学会等名: The 6th International Symposium on MDS and bone marrow failure syndrome in childhood. EWOG MDS
  • 発表場所: Prague, Czech Republic
• [学会発表] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for children with secondary myelodysplastic syndrome after treatment of aplastic anemia in AA-97 study (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Kojima Y, Kudo K, Hyakuna N, Kobayashi R, Ito E, Yagasaki E, Ohara A, Kikuchi A, Morimoto A, Yabe H, Ohga S, Nakahata T, Kojima S, on behalf of the Japan Childhood Aplastic Anemia study group
  • 学会等名: The 6th International Symposium on MDS and bone marrow failure syndrome in childhood. EWOG MDS
  • 発表場所: Prague, Czech Republic
• [学会発表] Telomere Length of Lymphocyte in Pediatric Aplastic Anemia and Refractory Cytopenia of Childhood (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Hama A, Muramatsu H, Narita A, Doisaki S, Takahashi Y, Tsuchida M, Kobayashi R, Ito E, Yabe H, Ohga S, Ohara A, Hasegawa D, Manabe A, Ito M, Kojima S
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Frequent mutations in the RPS17 gene in Japanese DBA Patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kuramitsu M, Matsubara A, Yoshida K, Toki T, Terui K, Wang R, Kanno H, Morio T, Ohga S, Ohara A, Kitoh T, Kudo T, Kojima S, Ogawa S, Hamaguchi I, Ito E
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Diamond-Blackfan貧血の病態解明と診断法の進歩(シンポジウム先天性造血障害の病態解明の進歩) (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗
  • 学会等名: 第54回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Expression of the human leukocyte antigenHLA-B61 Common is associated with susceptibility to idiopathic aplastic anemia, hepatitis associated aplastic anemia and fulminant hepatic failure in children with HLA-B61 (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Ohara A, Kobayashi R, Yabe H, Kikuchi A, Yagasaki H, Morimoto A, Watanabe K, Ohga S, Ito E, Kudo K, Fukuda A, Sakamoto S, Kasahara M, Nakazawa A, Kojima S
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Genetic Basis of Myeloid Proliferation Related to Down Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Toki T, Ito E, Ogawa S et al.
  • 学会等名: 第54回アメリカ血液学会
  • 発表場所: 米国・アトランタ
• [学会発表] Comparison of Clinical Outcome Between Children with Aplastic Anemia and Refractory Cytopenia of Childhood Who Received Immunosuppressive Therapy with Antithymocyte Globulin and Cyclosporine (2011)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Ito E, 他13名
  • 学会等名: 全米血液学会
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] GATA1 mutants lacking Rb-binding motif observed in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Ito E, 他12名
  • 学会等名: 全米血液学会
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Lower incidence of CRLF2 rearrangements in Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Hanada I, Toki T, Ito E, 他12名
  • 学会等名: 全米血液学会
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Extensive gene deletions in Japanese patients with Diamond.Blackfan anemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuramitsu M, Matsubara A, Morio T, Takagi M, Toki T, Terui K, RuNan Wang, Kanno H, Ohga S, Ohara A, Kojima S, Kitoh T, Goi K, Kudo K, Matsubayashi T, Mizue N, Ozeki M, Masumi A, Momose H, Takizawa K, Mizukami T, Yamaguchi K, Ogawa S, ItoE, Hamaguchi I
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] Novel GATA1 mutants with internal deletions in transient abnormal myelopoiesis in Down syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Toki T, Kobayashi E, Kanezaki R, Wang RN, Terui K, Kanegane H, Maeda M, Endo M, Mizuochi T, Adachi S, Hayashi Y, Shimizu R, Yamamoto M, and Ito E
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 先天性赤芽球.(Diamond-Blackfan貧血)の効果的診断法の確立関する研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗,照井君典,土岐力,小島勢二,小原明,大賀正一,森尾友宏,浜口功,倉光球,菅野仁,小川誠司,佐藤亜以子
  • 学会等名: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 前橋
• [学会発表] 先天性赤芽球瘻(Diamond-Blackfan貧血)の効果的診断法の確立関する研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤悦朗, 照井君典, 土岐力, 他8名
  • 学会等名: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 前橋