細胞内シグナル伝達異常による先天奇形症候群の分子遺伝学的探索

• 研究課題/領域番号: 23390268
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター (2013); 東北大学 (2011-2012)
• 研究代表者: 松原 洋一 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (00209602)
• 研究分担者: 新堀 哲也 東北大学 (40436134) ; 呉 繁夫 東北大学 (10205221)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2013年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2012年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2011年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: 遺伝性疾患 / 細胞内シグナル伝達 / 遺伝子変異 / i遺伝子 / シグナル伝達 / 遺伝子診断 / Ras / 癌遺伝子 / RAS

研究概要

次世代シークエンサーを用いて、これまでに病因遺伝子が不明であったヌーナン症候群180人のうち17人(9%)にRIT1遺伝子変異を同定した。RIT1遺伝子変異陽性患者は肥大型心筋症の合併率が高かった。RIT1変異を導入したNIH3T3細胞では正常cDNAを導入した細胞に比べELK転写活性が亢進していた。遺伝子変異を導入したゼブラフィッシュでは、心臓の異常や頭部の変形が確認された。本研究によって、RIT1がヌーナン症候群の原因遺伝子のひとつであることが世界で初めて明らかにされるとともに、同疾患の病態の解明や治療への可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] TBX1 Mutation Identified by Exome Sequencing in a Japanese Family with 22q11.2 Deletion Syndrome-like Craniofacial Features and Hypocalcemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata T*, Niihori T, Tanaka N, Kawai M, Nagashima T, Funayama R, Nakayama K, Nakashim S, Kato F, Fukami M, Aoki Y, Matsubara Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 3 ページ: e91598-e91598
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091598
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A girl with Cardio-facio-cutaneous syndrome complicated with status epilepticus and acute encephalopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Wakusawa K, Kobayashi S, Abe Y, Tanaka S, Endo W, Inui T, Iwaki M, Watanabe S, T ogashi N, Nara T, Niihori T, Aoki Y, Haginoya K
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 36(1) 号: 1 ページ: 61-63
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal profile of the vascular anatomy evaluated by 9.4-T magnetic resonance angiography and histopathological analysis in mice lacking RNF213 : a susceptibility gene for moyamoya disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Sonobe S, Fujimura M, Niizuma K, Nishijima Y, Ito A, Shimizu H, Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, Kure S, T ominaga T
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1552 ページ: 64-71
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.01.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shimosegawa T . Sequential analysis of amino acid substitutions with hepatitis B virus in association with nucleoside/nucleotide analog treatment detected by deep sequencing (2014)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya M, Kondo Y, Niihori T, Nagashima T, Kogure T, Kakazu E, Kimura O, Aoki Y, Matsubara Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44(6) 号: 6 ページ: 678-684
  • DOI: 10.1111/hepr.12168
  • 査読あり
• [雑誌論文] RBPJ is disrupted in a case of proximal 4p deletion syndrome with epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Saitsu H, Endo W, Kikuchi A, Uematsu M, Haginoya K, Hino-Fukuyo N, Kobayashi T, Iwasaki M, T ominaga T, Kure S, Matsumoto N
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 36(6) 号: 6 ページ: 532-6
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.07.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gain-of-Function Mutations in RIT1 Cause Noonan Syndrome, a RAS/MAPK Pathway Syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Niihori T, Banio T, Okamoto N, Mizuno S, Kurosawa K, Ogata T, Takada F, Yano M, Ando T, Hoshika T, Barnett C, Ohashi H, Kawame H, Hasegawa T, Okutani T, Nagashima T, Hasegawa S, Funayama R, Nagashima T Nakayama K, Inoue S, Watanabe Y, Oeura T, Matsubara Y
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: Volume 93, Issue 1 号: 1 ページ: 173-180
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.05.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies a novel TTN mutation in a family with hereditary myopathy with early respiratory failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumi R, Niihori T, Aoki Y, Suzuki N, Kato M, Warita H, Takahashi T, Tateyama M, Nagashima T, Funayama R, Abe K, Nakayama K, Aoki M, Matsubara Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58(5) 号: 5 ページ: 259-66
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.9
  • NAID: 10031177220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interstitial lung disease in two brothers with novel compound heterozygous ABCA3 mutations (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa H, Moriya K, Niizuma H, Kawano K, Saito-Nanjo Y, Uchiyama T, Rikiishi T, Sasahara Y, Sakamoto O, Setoguchi Y, Kure S
  • 雑誌名: Eur J Pediatr 巻: 172(7) 号: 7 ページ: 953-7
  • DOI: 10.1007/s00431-013-1977-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A transient myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm in a patient with cardio-facio-cutaneous syndrome and a germline BRAF mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi K, et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 161 号: 10 ページ: 2600-2603
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36107
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLL2 and KDM6A mutations in patients with Kabuki syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake N*, Koshimizu E, Okamoto N, Mizuno S, Ogata T,at all
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 161 号: 9 ページ: 2234-2243
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ras/MAPK syndromes and childhood hemato-oncological diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Matsubara Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97 号: 1 ページ: 30-36
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1239-y
  • NAID: 10031144632
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of almost unilateral focal dermal hypoplasia resulting from a novel mutation in the PORCN gene (2013)
  • 著者名/発表者名: Asano M, et al.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 93 号: 1 ページ: 120-121
  • DOI: 10.2340/00015555-1399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Casitas B-cell lymphoma mutation in childhood T -cell acute lymphoblastic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Aoki Y, Muramatsu H, Makishima H, Maciejewski JP, Imaizumi M, Rikiishi T, Sasahara Y, Kure S, Niihori T, Tsuchiya S, Kojima S, Matsubara Y
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 36(8) 号: 8 ページ: 1009-15
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and clinical features of Costello syndrome and cardio-facio-cutaneous syndrome in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Aoki Y, Ogata T, et al
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: (accepted)(Epub ahead of print) 号: 5 ページ: 1083-1094
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.35292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in genes encoding the glycine cleavage system predispose to neural tube defects in mice and humans (2012)
  • 著者名/発表者名: Narisawa A
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 21 号: 7 ページ: 1496-1503
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous c. 14576G> A Variant of<I> RNF213</I> Predicts Early-Onset and Severe Form of Moyamoya Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, Miyake N, Touho H, Nishimura-T, A, Kondo Y, Okada ; I, Tsurusaki ; Y, Doi H, Sakai H, Saitsu ; H, Shimojima K, Yamamoto T, Higurashi M, Kawahara, N, Kawauchi, H, Nagasaka, K, Okamoto N, Mori, T, Koyano S, Kuroiwa Y, Taguri M, Morita S, Matsuba S, Kure S, Matsumoto N
  • 雑誌名: Neurology 巻: 78(11) 号: 11 ページ: 803-10
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e318249f71f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and rapid genetic testing for citrin deficiency by screening 11 prevalent mutations in SLC25A13 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, Sakamoto O, Matsubara Y, Saheki T, Kobayashi K, Ohura T, Kure S
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 105(4) 号: 4 ページ: 553-8
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2011.12.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human variome project country nodes: Documenting genetic information within a country (2012)
  • 著者名/発表者名: Patrinos GP, et al.
  • 雑誌名: Hum Mutat. 巻: 33(11) 号: 11 ページ: 1513-1519
  • DOI: 10.1002/humu.22147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and rapid genetic testing for citrin deficiency by screening 11 prevalent mutations in SLC25A13 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, et al
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 105(A) ページ: 553-558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous c.14576G>A variant of RNF213 predicts early-onset and severe fonn of Moyamoya disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyatake S, et al
  • 雑誌名: Neurology 巻: 78(11) ページ: 803-810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epilepsy in RAS/MAPK syndrome : Two cases of cardio-facio-cutaneous syndrome with epileptic encephalopathy and a literature review (2012)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, et al
  • 雑誌名: Seizure 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 55-60
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2011.07.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] HRAS mutants identified in Costello syndrome patients can induce cellular senescence possible implications for the pathogenesis of Costello syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Niihori T, Ihara K, 他22名
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 56(10) 号: 10 ページ: 707-15
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.85
  • NAID: 10030661239
  • 査読あり
• [雑誌論文] A familial case of LEOP ARD syndrome associated with a high-functioning autism spectrum disorder (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Yano S, Niihori T, Aoki Y, Matsubara Y, Yoshino M, Matsuishi T
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 33(7) 号: 7 ページ: 576-9
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2010.10.006
  • NAID: 10031121955
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation (variation) databases and registries : a rationale for coordination of efforts (2011)
  • 著者名/発表者名: Auerbach AD, et al
  • 雑誌名: Nature Rev Genet 巻: 12(23) ページ: 881-881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implantable cardioverter defibrillator for progressive hypertrophic cardiomyopathy in a patient with LEOPARD syndrome and a novel PTPN11 mutation Gln510His (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi Y, et al
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 155A(10) 号: 10 ページ: 2529-2533
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Implications of prenatal diagnosis of the fetus with both interstitial deletion and a small marker ring originating from chromosome 5 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohashi H, et al
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 155A(1) 号: 1 ページ: 192-196
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.33764
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies RNF213 as the first Moyamoya disease gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamada F, et al
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56(1) 号: 1 ページ: 34-40
  • DOI: 10.1038/jhg.2010.132
  • 査読あり
• [学会発表] エクソームシークエンスによる Noonan 症候群新規原因遺伝子 RIT1 の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 新堀 哲也, 青木 洋子, 番匠 俊博, 岡本 伸彦, 水野 誠司, 黒澤 健司, 緒方 勤, 高田 史男, 長谷川 奉延, 舟山 亮, 長嶋 剛史, 中山 啓子, 井上 晋一, 渡邊 裕介, 小椋 利彦, 松原 洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Myofibrillar myopathy の大家系における次世代型シークエンサーを用いた新たな原因遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井泉 瑠美子, 新堀 哲也, 青木 洋子, 鈴木 直輝, 加藤 昌昭, 割田 仁, 高橋 俊明, 竪山 真規, 長嶋 剛史, 舟山 亮, 阿部 康二, 中山 啓子, 青木 正志, 松原 洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] エクソーム解析により TBX1変異が同定された家族性の特徴的顔貌・鼻咽頭閉鎖不全・低 Ca 血症を呈する 5 例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 緒方 勤, 田中 紀子, 河井 昌彦, 深見 真紀, 新堀 哲也, 青木 洋子, 松原 洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] A mutation in A-band titin is associated with hereditary myopathy with early respiratory failure in a Japanese family (2013)
  • 著者名/発表者名: R. Izumi, T . Niihori, Y. Aoki, N. Suzuki, M. Kato, H. Warita, T . Takahashi, M. Tateyama, T . Nagashima, R. Funayama, K. Abe, K. Nakayama, M. Aoki, Y . Matsubara
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 63rd Annual Meeting
  • 発表場所: 米国 ・ ボストン
• [学会発表] Exome sequencing identifies mutations in a novel gene in patients with Noonan syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: T . Niihori, Y . Aoki, T . Banjo, N. Okamoto, S. Mizuno, K. Kurosawa, T . Ogata, F . Takada, M. Y ano, T . Ando, T . Hoshika, C. Barnett, H. Ohashi, H. Kawame, T . Hasegawa, T . Okutani, T . Nagashima, S. Hasegawa, R. Funayama, T . Nagashima, K. Nakayama, S. Inoue, Y .Watanabe, T . Ogura, Y . Matsubara
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 63rd Annual Meeting
  • 発表場所: 米国・ボストン
• [学会発表] 東北大学病院遺伝科の現状 (2012)
  • 著者名/発表者名: 飯倉立夏, 青木洋子, 新堀哲也, 小松崎匠子, 松原洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Noonan症候群類縁疾患と小児血液腫瘍におけるCBLの分子遺伝学的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 齋藤由佳
  • 学会等名: 第115回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 久留米
• [学会発表] コステロ症候群・CFC症候群の全国実態調査とその病態の解明に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部裕
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] コステロ症候群の遺伝子解析および HRAS 変異体の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新堀哲也, 青木洋子, 岡本伸彦, 黒澤健司, 大橋博文, 水野誠司, 川目裕, 松原洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] HRAS mutants identified in Costello syndrome patients can induce cellular senescence : possible implications for the pathogenesis of Costello syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: 新堀哲也, 他
  • 学会等名: International meeting on genetic syndromes of the Ras/MAPK pathway
  • 発表場所: アメリカ、シカゴ
• [学会発表] Epidemiological features of Costello Syndrome and Cardio-facio-cutaneous Syndrome : findings from the first nationwide survey (2011)
  • 著者名/発表者名: 阿部裕, 他
  • 学会等名: 12th International Congress of Huma Genetics
  • 発表場所: アメリカ、シカゴ
• [学会発表] 次世代シークエンサーによる遺伝性疾患研究・診療のパラダイムシフト
  • 著者名/発表者名: 松原洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [備考] RAS/MAPK症候群ホームページ
  • URL: http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/