エピゲノム修復に基づく発達障害疾患の新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 23390272
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 久保田 健夫 山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (70293511)
• 研究分担者: 黒澤 尋 山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (10225295)
• 連携研究者: 岡野 栄之 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60160694) ; 永瀬 浩喜 千葉県がんセンター(研究所), 研究所長 (90322073)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2013年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2011年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 / 修復治療 / 化合物 / バルプロ酸ナトリウム / 自閉症 / 神経疾患 / iPS / 遺伝子 / 治療 / ゲノム / 脳神経疾患 / 発現制御 / トランスレーショナルリサーチ

研究概要

エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用があることが神経培養細胞で判明した。さらにこの薬剤以上の作用を有する新規化合物を２種見いだした。この効果が新規に本症患者から作製したiPS細胞で確認できれば、本症の新たな治療薬候補になると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of genomic and epigenomic expression in monozygotic twins discordant for Rett syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Yang C, Minakuchi Y, OhoriK, Soutome M, HirasawaT, KazukiY, Adachi N, SuzukiS, ItohM, GotoY, AndohT, KurosawaH, Akamatsu W, Oyama M, Okano H, Oshimura M, Sasaki M, Toyoda A, Kubota T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of epigenetics in Rett sydrome (2013)
  • 著者名/発表者名: KubotaT, MiyakeK, HirasawaT
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 5 ページ: 583-592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetics in neurodevelopmental and mental disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T
  • 雑誌名: Med Epigenet 巻: 1 ページ: 52-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenomics comes o f age with expanding roles in biological understanding and clinical application (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Hata K
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 395-395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three novel ZBTB24 mutations identified in Cape Verdean type 2 ICF syndrome patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Nitta H, Unoki M, Ichiyanagi K, Kosho T, Shigemura T, Takahashi H, Velasco G, Franscastel C, Picard C, Kubota T, Sasaki H
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 58 ページ: 455-460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequence-specific microscopic visualization of DNA methylation status at satellite repeats in individual cell nuclei and chromosomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Miyanari Y, Shirane K, Nitta H, Kubota T, Ohashi H, Okamoto A, Sasaki H
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of genomic and epigenomic expression in monozygotic twins discordant for Rett syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Yang C, Minakuchi Y, Ohori K, Soutome M, Hirasawa T, Kazuki Y, Adachi N, Suzuki S, Itoh M, Goto Y, Andoh T, Kurosawa H, Akamatsu W, Oyama M, Okano H, Oshimura M, Sasaki M, Toyoda A, Kubota T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 6 ページ: e66729-e66729
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066729
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of epigenetics in Rett sydrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T.
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 5 ページ: 583-592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetics in neurodevelopmental and mental disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T.
  • 雑誌名: Med Epigenet 巻: 5 ページ: 52-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of genomic and epigenomic expression in monozygotic twins discordant for Rett syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetics in autism and other neurodevelopmental diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Hirasawa T, Koide T, Kubota T
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 724 ページ: 91-98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic understanding of gene-environment interactions in psychiatric disorders : a new concept of clinical genetics (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Mechanisms and Therapeutic Perspectives for Neurodevelopmental Disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Hirasawa T, Miyake K
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 5 ページ: 369-383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spread of X-chromosome inactivation into chromosome 15 is associated with Prader-Willi syndrome phenotype in a boy with a t(X;15)(p21.1;q11.2) translocation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakazume S, OhashiH, SasakiY, Harada N, NakanishiK, SatoH, E m iM, EndohK, SohmaR, Kido Y, NagaiT, KubotaT
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 131 ページ: 121-130
• [雑誌論文] Epigenetic understanding of gene-environment interactions in psychiatric disorders: a new concept of clinical genetics. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, et al.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 4 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/1868-7083-4-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic Mechanisms and Therapeutic Perspectives for Neurodevelopmental Disorders. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, et al.
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 5 ページ: 369-383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spread of X-chromosome inactivation into chromosome 15 is associated with Prader-Willi syndrome phenotype in a boy with a t(X;15)(p21.1;q11.2) translocation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakazume S, et al.
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 131 号: 1 ページ: 121-130
  • DOI: 10.1007/s00439-011-1051-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copy number variations due to large genomic deletion in X-linked chronic granulomatous disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai, T., et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 2 ページ: e27782-e27782
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0027782
  • 査読あり
• [雑誌論文] The incidence of hypoplasia of the corpus callosum in patients with dup (X)(q28) involving MECP2 is associated with the location of distal breakpoints. (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda S, et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet 巻: 158A 号: 6 ページ: 1292-1303
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.35321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic understanding of gene-environment interactions in psychiatric disorders : a new concept of clinical genetics (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota T
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 4(電子版)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The protocadherins, PCDHB1 a n d PCDH7, are regulated by MeCP2 in neuronal cells and brain tissues : implication for pathogenesis of Rett syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Hirasawa T, Soutome M, Itoh M, Goto Y, Endoh K, Takahashi K, Kudo S, Nakawaga T, Yokoi S, Taira T, Inazawa J, Kubota T
  • 雑誌名: BMC Neurosci 巻: 12 ページ: 81-81
• [雑誌論文] The protocadherins, PCDHB1 and PCDH7, are regulated by MeCP2 in neuronal cells and brain tissues : implication for pathogenesis of Rett syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyake K
  • 雑誌名: BMC Neurosci 巻: 12(電子版) ページ: 81-81
  • 査読あり
• [学会発表] 発達障害とエピジェネティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 発達障害医学セミナー
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-03-16
• [学会発表] 重症度の差異を認めたレット症候群の一卵性双生児のゲノム・エピゲノム比較解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫, 三宅邦夫, 水口洋平, 伊藤雅之, 後藤雄一, 豊田敦
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-11-21
• [学会発表] Environment, Epigenetics and Neurodevelopment. Pre-Congress Workshop 2 : Epigenetic Analysis/ EWAS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T
  • 学会等名: 8th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] Astrocytes are increased in neural cells derived from Rett syndrome iPS cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando T, Akamatsu W, Matusmoto, Mikake K, Yamaguchi R, Okada Y, Imaizumi Y, Ohyama M, Kurosawa H, Amagai M, Kubota T, Okano H
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2013-07-21
• [学会発表] Epigenomic difference associated with neurodevelopmental discordance of the monozygotic twins with Rett syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Kubota T
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2013-07-21
• [学会発表] Epigenetics in Neurodevelopmental Disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T
  • 学会等名: Epigenomics & Metabolomics Symposia-2013
  • 発表場所: Harvard Medical School, Boston, USA
  • 年月日: 2013-07-10
• [学会発表] Epigenetic dysfunctions in children manifesting with autistic features (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T
  • 学会等名: Symposium : What are the effects of environment and epigenetics in cognitive development of children? 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2013-06-25
• [学会発表] エピゲノム : Rett症候群から判ったこと .シンポジウムS(4)-12「狐発性疾患における遺伝子異常の探索法」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 自閉症のエピジェネティックな理解. シンポジウム1「自閉症の神経科学的研究」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 大分
• [学会発表] エピゲノム～環境を反映するゲノム情報～. シンポジウム１「栄養とエピゲノム」． (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第67回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋大学（愛知県名古屋市）
  • 招待講演
• [学会発表] 自閉症のエピジェネティックな理解. シンポジウム１「自閉症の神経科学的研究」． (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター（大分県大分市）
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetics in Neurodevelopmental Disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T
  • 学会等名: Epigenomics & Metabolomics Symposia-2013
  • 発表場所: ハーバード大学（ボストン、米国）
  • 招待講演
• [学会発表] 胎生期環境と疾患素因としてのエピゲノム変化. シンポジウム８「ARTとエピゲノム-児の将来を見据えて-」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫、小幡千枝、前山弘毅、平澤孝枝
  • 学会等名: 第31回日本受精着床学会総会・学術講演会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 招待講演
• [学会発表] 精神発達とエピジェネティクス.企画 シンポジウム「精神疾患のジェネティクスとエピジェネティクス」. (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 日本心理学会第77回大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道、札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] 妊婦の低栄養と胎児のエピジェネティクス変化. ワークショップ５「若年女性の栄養管理を考える –DOHaDを見据えた栄養管理」． (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫、平澤孝枝.
  • 学会等名: 第35回日本臨床栄養学会総会・第34回日本臨床栄養協会総会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 招待講演
• [学会発表] Environment, Epigenetics and Neurodevelopment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota T
  • 学会等名: Pre-Congress Workshop 2: Epigenetic Analysis/ EWAS. 8th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease
  • 発表場所: サンテック国際会議場（シンガポール）
  • 招待講演
• [学会発表] X染色体不活化関連疾患：エピゲノム異常に起因する. ワークショップ2PW10染色体不活性化のエピジェネティクス. (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 招待講演
• [学会発表] No evidence of genetic difference for clinical severity between monozygotic twins with Rett syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T, Minakuchi Y, Toyoda A
  • 学会等名: The American society of Human Genetics 62nd Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2012-11-09
• [学会発表] エピゲノム解析より推定された受精後転座による派生染色体の形成. (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂爪悟ら.
  • 学会等名: 第115回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] 母子分離ストレスによるマウス脳海馬領域のグルココルチコイド受容体の発現変化. (2012)
  • 著者名/発表者名: 平澤孝枝ら.
  • 学会等名: 第6回日本エピジェエティクス研究会
  • 発表場所: 学術総合センター（東京都）
• [学会発表] プラダーウィリー症候群の遺伝子検査：診断確定と治療法選択への貢献. (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫ら.
  • 学会等名: 第19回日本遺伝子診療学会大会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル（千葉県）
• [学会発表] Validation of DOHaD theory using mouse model: Effect of nutritional condition on gene expression of neonate brain and liver. (2012)
  • 著者名/発表者名: Furuse T, et al.
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
• [学会発表] 次世代シークエンサーにより、原因遺伝子の同定に至ったCVIDの1例. (2012)
  • 著者名/発表者名: 釜江智佳子ら.
  • 学会等名: 第3回関東甲越免疫不全症研究会
  • 発表場所: ベルサール八重洲（東京都）
• [学会発表] ２型ICF症候群の原因遺伝子候補ZBTB24の機能解析． (2012)
  • 著者名/発表者名: 新田洋久ら.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] Mental stress in perinatal period causes metabolic dysregulation assocaited with the concept of Developmental Origins of health and diseases (DOHaD). (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa T, et al.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [学会発表] No evidence of genetic difference for clinical severity between monozygotic twins with Rett syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, et al.
  • 学会等名: The American society of Human Genetics 62nd Annual Meeting
  • 発表場所: サンフランシスコ国際会議場（米国）
• [学会発表] 特別講演「エピジェネティクス～小児の発達に関わる新しい遺伝学的メカニズム～」. (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 第71回東京矯正歯科学会大会
  • 発表場所: 有楽町朝日ホール（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] 基本講座 いまさら聞けない遺伝医学「エピジェネティクス、基本を教えて」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Idenfiticaiton of MeCP2-target synaptic molecules associated with pathogenesis of Rett syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Hirasawa T, Kubota T
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Validation studies of a disease-oriented whole-genome scanning as a diagnostic test for genetic and structural variations (2011)
  • 著者名/発表者名: KubotaT, SatoH, SakazumeS, NagaiT, M. KamiyamaM, IchikawaK, S. SaitoS
  • 学会等名: 12 th International Congress of Human Genetics and the American society of Human Genetics 61th Annual Meeting
  • 発表場所: Montreal
  • 年月日: 2011-10-12
• [学会発表] 小児自閉症疾患患者に由来するiPS細胞の樹立とその遺伝学的・神経学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫, 安藤友子, 黒澤尋, 岡野栄之
  • 学会等名: 平成23年度 やまなし産学官連携研究交流事業
  • 発表場所: 甲府
  • 年月日: 2011-09-09
• [学会発表] レット症候群の治療にむけた研究展開.シンポジウム3「Rett症候群の治療に向けた研究展開」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫、三宅邦夫、平澤孝枝
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-05-26
• [学会発表] レット症候群の治療にむけた研究展開. シンポジウム3「Rett症候群の治療に向けた研究展開」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田健夫, 三宅邦夫, 平澤孝枝
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] Section 4: Chromatin and Epigenetic Influences on DNA Replication, Chapter: Current Understanding of Epigenomics and Epigenetics in Neurodevelopmental Disorders. In Epigenomics and Epigenetics (2014)
  • 著者名/発表者名: KubotaT, MiyakeK, HirasawaT
  • 出版者: Intech (Open Access Publisher)
• [図書] Epigenomics and Epigenetics [Section 4: Chromatin and Epigenetic Influences on DNA Replication, Chapter: Current Understanding of Epigenomics and Epigenetics in Neurodevelopmental Disorders] (2014)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T.
  • 出版者: Intech (Open Access Publisher)
• [図書] Chapter: Epigenetic Modulation of Human Neurobiological Disorders. In "Epigenetics in human disease (2012)
  • 著者名/発表者名: KubotaT, MiyakeK, HirasawaT, Onaka T, Yamasue H
  • 出版者: Elisevier
• [図書] Chromatin and Epigenetic Influences on DNA Replication, Chapter 13: The Mechanism of Epigenetic Modifications during DNA Replication. In "The Mechanisms of DNA Replictaion" (2012)
  • 著者名/発表者名: KubotaT, MiyakeK, HirasawaT. Section
  • 出版者: Intech (Open Access Publisher)
• [図書] Chapter: Epigenetic Modulation of Human Neurobiological Disorders. In “Epigenetics in human disease” (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, et al.
  • 総ページ数: 592
  • 出版者: Elisevier
• [図書] Section 4: Chromatin and Epigenetic Influences on DNA Replication, Chapter 13: The Mechanism of Epigenetic Modifications during DNA Replication. In "The Mechanisms of DNA Replictaion”. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, et al.
  • 総ページ数: 487
  • 出版者: Intech (Open Access Publisher)
• [図書] Chapter: Epigenetic modifications: genetic basis of environmental stress response. In "DNA Replication / Book 1" (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Miyake K, Hirasawa T
  • 出版者: Intech (Open Access Publisher)
• [図書] Chapter7: Epigenetics in autism and other neurodevelopmental diseases. In "Neurodegenerative Diseases"(Madae Curie Bioscience Databases) (2011)
  • 著者名/発表者名: MiyakeK, HirasawaT, Koide T, KubotaT
  • 出版者: Landes Bioscience
• [図書] Neurodegenerative Diseases" (Madae Curie Bioscience Databases) (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Hirasawa T, Koide T, Kubota T
  • 出版者: Springer Science+Business Media, LLC Landes Bioscience
• [備考] ホームページ(研究代表者の所属機関の環境遺伝医学講座ホームページ)
  • URL: http://www/epigenetmed.com/
• [備考] 山梨大学医学部環境遺伝医学講座
  • URL: http://www.epigenetmed.com/
• [備考] 山梨大学 大学院医学工学総合研究部 環境遺伝医学講座
  • URL: http://www.epigenetmed.com/
• [備考]
  • URL: http://www.epigenetraed.com/