分子標的薬による新たな膵島移植法の開発：重症糖尿病の克服に向けた新戦略

• 研究課題/領域番号: 23390309
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 山下 健一郎 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (00399940)
• 研究分担者: 藤堂 省 聖マリア学院大学, 看護学研究科, 教授 (60136463) ; 蒲池 浩文 (蓮池 浩文) 北海道大学, 大学院・医学研究科, 特任講師 (60374237) ; 松下 通明 天使病院 (20250425) ; 古川 博之 旭川医科大学, 医学部, 教授 (70292026) ; 尾崎 倫孝 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (80256510)
• 連携研究者: 梅澤 一夫 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70114402)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2013年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2012年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2011年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: 膵ラ氏島移植 / 分子標的治療 / NF-κB / CD40

研究概要

膵島移植はI型糖尿病の理想的な細胞治療法であるが、移植した膵島は早期より傷害され進行性に失われてしまう。本研究では、安全かつ有効な膵島移植法を確立すため、NF-κBやCD40を標的とした新しい治療戦略を探求した。マウスやイヌ膵島移植モデルでNF-κB活性化抑制作用を有するDHMEQ、PPAR-γアゴニストやプロテアゾーム阻害剤投与により、移植後早期の炎症反応による膵島消失を有効に抑制し得た。また、マウスやサル膵島移植モデルにおいて、CD40-CD40L副刺激遮断により拒絶反応は強力に抑制されアロ移植膵島の生着期間は著明に延長した。これら分子標的治療は有効であり、臨床応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The efficacy of DHMEQ, a NF- κ B inhibitor , in islet transplantation : I. HMGB1 suppression by DHMEQ prevents early islet graft damage (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuraya D, Watanabe M, Koshizuka Y, Ogura M, Y oshida T, Asahi Y, Kamachi H, Nakamura T, Harashima H, Ozaki M, Umezawa K, Matsushita M, Y amashita K, T odo S
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 96(5) 号: 5 ページ: 445-53
  • DOI: 10.1097/tp.0b013e31829b0744
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy of DHMEQ, a NF- κ B inhibitor , in islet transplantation : II. Induction DHMEQ treatment ameliorates subsequent allo-immune responses, and permits a long-term islet allograft acceptance (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Y amashita K, Kamachi H, Kuraya D, Koshizuka Y, Shibasaki S, Asahi Y, Ono H, Emoto S, Ogura M, Y oshida T, Ozaki M, Umezawa K, Matsushita M, T odo S
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 96(5) 号: 5 ページ: 454-62
  • DOI: 10.1097/tp.0b013e31829b077f
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASKP1240, a fully human anti-CD40 monoclonal antibody , prolongs pancreatic islet allograft survival in nonhuman primates (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Y amashita K, Suzuki T, Kamachi H, Kuraya D, Koshizuka Y, Ogura M, Y oshida T, Aoyagi T, Fukumori D, Shimamura T, Okimura K, Maeta K, Miura T, Sakai F, T odo S
  • 雑誌名: Am J Transplant 巻: 13(8) 号: 8 ページ: 1976-88
  • DOI: 10.1111/ajt.12330
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy of DHMEQ, a NF-κB inhibitor, in islet transplantation: I. HMGB1 suppression by DHMEQ prevents early islet graft damage (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kuraya, et al.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy of DHMEQ, a NF-κB inhibitor, in islet transplantation: II. Induction DHMEQ treatment ameliorates subsequent allo-immune responses, and permits a long-term islet allograft acceptance (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Watanabe, et. al
  • 雑誌名: Transplantation 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASKP1240, a Fully Human Anti-CD40 Monoclonal Antibody, Prolongs Pancreatic Islet Allograft Survival in Nonhuman Primates (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Watanabe, et. al
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of insulin-dependent diabetes mellitus by total pancreatectomy for pancreatic islet transplantation in cynomolgus monkeys (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Suzuki T, Watanabe M, Yamashita K, Koshizuka Y, Kuraya D, Ogura H, Kamachi H, Matsushita M, Todo S
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci 巻: 19(6) 号: 6 ページ: 661-6
  • DOI: 10.1007/s00534-011-0485-3
  • NAID: 10031126982
  • 査読あり
• [学会発表] Roles of CD40-CD40L costimulatory pathway in pancreatic islet transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Koshizuka Y , Watanabe M, Suzuki T , Kamachi H, Ogura M, Yoshida T , Kuraya D, Fukumori D, Shimamura T , Okimura K, Maeta K, Miura T , Sakai F , T'odo S, Yamashita K
  • 学会等名: 3rd ESOT Basic Science Meeting & 13th TTS Basic Science Symposium
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2013-11-08
• [学会発表] Improvement of normoglycemic rate by Proliferater-activated receptor-gamma agonist, pioglitazone, in canine islet autotransplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahi Y , Yamashita K, Watanabe M, Ogura M, Ono H, Emoto S, Nagatsu A, Yoshida T , Koshizuka Y , Taketomi A, Todo S
  • 学会等名: 16th Congress of the European Society for Organ Transplantation
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2013-09-09
• [学会発表] Prevention of early graft loss by Proliferator-activated receptor-gamma agonist, pioglitazonoe, in canine islet autotransplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Asahi Y , Y amashita K, Watanabe M, Ogura M, Ono H, Handly DE, Emoto S, Nagatsu A, Y oshida T , Koshizuka Y , Kamachi H, T aketomi A, T odo S
  • 学会等名: American Transplant Congress
  • 発表場所: Seattle, U.S.A
  • 年月日: 2013-05-20
• [学会発表] 膵島移植における分子標的治療薬を用いた免疫療法 -膵島移植成績の向上に向けて- (2012)
  • 著者名/発表者名: 山下健一郎
  • 学会等名: 第39回日本膵・膵島移植研究会
  • 発表場所: 旭川
• [学会発表] Prevention of early graft loss by Proliferator-activated receptor-gamma agonist, pioglitazonoe, in canine islet autotransplantation
  • 著者名/発表者名: Asahi Y, Yamashita K,Watanabe M,Ogura M,Ono H,Handly DE, Emoto S, Nagatsu A, Yoshida T,Koshizuka Y, Kamachi H, Taketomi A, Todo S.
  • 学会等名: American Transplant Congress
  • 発表場所: Washington State Convention & Trade Center (Seattle, U.S.A.)
• [学会発表] IMPROVEMENT OF NORMOGLYCEMIC RATE BY PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR-GAMMA AGONIST, PIOGLITAZONOE, IN CANINE ISLET
  • 著者名/発表者名: Asahi Y, Yamashita K,Watanabe M, Ogura M, Ono H, Emoto S, Nagatsu A, Yoshida T,Koshizuka Y,Taketomi A, Todo S.
  • 学会等名: 16th Congress of the European Society for Organ Transplantation
  • 発表場所: Austria Center Vienna (Vienna, Austria)