低酸素微小環境における胃癌細胞の悪性形質獲得の機序解明と治療標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 23390329
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 八代 正和 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60305638)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2014年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2011年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: 癌周囲低酸素環境 / 胃癌 / スキルス胃癌細胞 / 癌関連線維芽細胞 / CXCL12 / CXCR4 / 分子標的治療 / スキルス胃癌 / 癌幹細胞 / 癌由来線維芽細胞 / 低酸素 / 胃癌細胞 / 線維芽細胞 / 癌微小環境 / 筋線維芽細胞 / CA-9

研究成果の概要

癌周囲低酸素環境が癌の悪性度に影響することが示唆されている。本研究は、低酸素環境が癌関連線維芽細胞（CAF）と胃癌細胞との相互作用におよぼす影響について検討した。胃癌細胞とCAFを低酸素状態にて共培養し、増殖能，遊走能、及び増殖因子受容体発現を検討した。その結果、低酸素はスキルス胃癌細胞のCXCR4発現やCAFのCXCL12産生を亢進させ、CAF－スキルス胃癌細胞の相互作用を促進した。CXCR4阻害剤はこの相互作用を抑制した。以上のことから、低酸素環境はスキルス胃癌のCXCL12/CXCR4シグナルを増強し、CXCR4はスキルス胃癌の分子標的であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Asporin activates coordinated invasion of scirrhous gastric cancer and cancer-associated fibroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoyoshi R, Kuriyama S, Aiba N, Yashiro M, Tanaka M.
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 34 号: 5 ページ: 650-660
  • DOI: 10.1038/onc.2013.584
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of miR-210 increases the proliferation of gastric epithelium during chronic Helicobacter pylori infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Kiga K et.al
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 4497-4497
  • DOI: 10.1038/ncomms5497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts might sustain the stemness of scirrhous gastric cancer cells via transforming growth factor-beta signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Yashiro M, Nishii T, Matsuoka J, Fuyuhiro Y, Morisaki T, Fukuoka T, Shimizu K, Shimizu T, Miwa A, Hirakawa K.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 134 号: 8 ページ: 1785-95
  • DOI: 10.1002/ijc.28520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) from stromal fibroblasts stimulates the progression of gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasashima H, Yashiro M, Kinoshita H, Fukuoka T, Morisaki T, Masuda G, Sakurai K, Kubo N, Ohira M, Hirakawa K
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 354 号: 2 ページ: 438-446
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2014.08.014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-145 is a potential prognostic factor of scirrhous type gastric cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Naito, Kyohei Yasuno, Hiroko Tagawa, Naoya Sakamoto, Naohide Oue, Masakazu Yashiro, Kazuhiro Sentani, Keisuke Goto, Shunsuke Shinmei, Htoo Zarni Oo, Kazuyoshi Yanagihara, Kosei Hirakawa, Wataru Yasui
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 32 号: 4 ページ: 1720-1726
  • DOI: 10.3892/or.2014.3333
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparative proteomics analysis of gastric cancer stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Morisaki T, Yashiro M, Kakehashi A, Inagaki A, Kinoshita H, Fukuoka T, Kasashima H, Masuda G, Sakurai K, Kubo N, Muguruma K, Ohira M, Wanibuchi H, Hirakawa K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 11 ページ: e110736-e110736
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110736
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The niche component periostin is produced by cancer-associated fibroblasts, supporting growth of gastric cancer through ERK activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Y, Kunita A, Iwata C, Komura D, Nishiyama T, Shimazu K, Takeshita K, Shibahara J, Kii I, Morishita Y, Yashiro M, Hirakawa K, Miyazono K, Kudo A, Fukayama M, Kashima TG.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 184 号: 3 ページ: 859-870
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stromal fibroblasts mediate extracellular matrix remodeling and invasion of scirrhous gastric carcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Yoshida H, Takanashi M, Ito Y, Fukami K, Yanagihara K, Yashiro M, Sakai R.
  • 雑誌名: PlosOne 巻: 9 号: 1 ページ: e85485-e85485
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A c-Met inhibitor increases the chemosensitivity of cancer stem cells to the irinotecan in gastric carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M, Nishii T, Hasegawa T, Matsuzaki T, Morisaki T, Fukuoka T, Hirakawa K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 109 号: 10 ページ: 2619-28
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heregulin Induces Resistance to Lapatinib-mediated Growth Inhibition of HER2-Amplified Cancer Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 号: 12 ページ: 1618-1625
  • DOI: 10.1111/cas.12290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of a series of a-benzyl phenylpropanoic acid-type peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma partial agonists with improved a queous solubility. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masao Ohashi, et.al.
  • 雑誌名: Bioorg. Med Chem. 巻: 21 号: 8 ページ: 2319-2332
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia Stimulates the EMT of Gastric Cancer Cells through Autocrine TGFb Signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka J, Yashiro M, Doi Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 5 ページ: e62310-e62310
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-associated orthotopic myofibroblasts stimulates the motility of gastric carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: (Fuyuhiro Y), Yashiro M,, Noda S, Matsuoka J, Hasegawa T, Kato Y, Sawada T, Hirakawa K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 号: 4 ページ: 797-805
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02209.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K/Akt signalling is required for the attachment and spreading, and growth in vivo of metastatic scirrhous gastric carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: (Matsuoka T), Yashiro M,, Nishioka N, Hirakawa K, Olden K, Roberts JD
  • 雑誌名: British journal of cancer 巻: 106 号: 9 ページ: 1535-42
  • DOI: 10.1038/bjc.2012.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinated expression of REG4 and aldehyde dehydrogenase 1 regulating tumourigenic capacity of diffuse-type gastric carcinoma-initiating cells is inhibited by TGF-β (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuno Y
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 228 号: 3 ページ: 391-404
  • DOI: 10.1002/path.4020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the stemness factors sox2, oct3/4, and nanog in gastric carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka J, Yashiro M,, Sakurai K, Kubo N, Tanaka H, Muguruma K, Sawada T, Ohira M, Hirakawa K.
  • 雑誌名: J Surg Res. 巻: 174 号: 1 ページ: 130-135
  • DOI: 10.1016/j.jss.2010.11.903
  • 査読あり
• [雑誌論文] スキルス胃癌の増殖進展機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: (八代正和)、大平雅一、六車一哉、神籐理、平川弘聖
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 70 ページ: 1812-1815
• [雑誌論文] スキルス胃癌の浸潤・転移－腹膜播種形成の分子機構－ (2012)
  • 著者名/発表者名: (八代正和)，冬廣雄彦、松岡順子、長谷川毅、野田諭，平川弘聖
  • 雑誌名: 臨牀消化器内科 巻: 27 ページ: 1185-89
• [雑誌論文] Plasminogen activator inhibitor 1 RNAi suppresses gastric cancer metastasis in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishioka N, Matsuoka T, Yashiro M,, Hirakawa K, Olden K, Roberts JD
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 号: 2 ページ: 228-32
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02155.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] NC-6301, a polymeric micelle rationally optimized for effective release of docetaxel, is potent but is less toxic than native docetaxel in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Iwata C, Saito H, Ishii K, Hayashi T, Yashiro M,, Hirakawa K, Miyazono K, Kato Y, Kano MR
  • 雑誌名: Int J Nanomedicine 巻: 7 ページ: 2713-27
  • DOI: 10.2147/ijn.s31247
  • 査読あり
• [学会発表] Bone marrow derived mesenchymal stem cells are associated with the tumor microenvironment of gastric tumor (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasashima H, Yashiro M, Masuda G, Morisaki T, Fukuoka T, Hasegawa T, Hirakawa K
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research (ISSCR) 12th Annual Meeting
  • 発表場所: Vancouver (Canada)
  • 年月日: 2014-06-18
• [学会発表] The stemness of gastric cancer stem cells is sustained by TGFβ produced from cancer-associated fibroblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M, Hasegawa T, Fukuoka T, Kinoshita H, Morisaki T, Kasashima H, Masuda G, Kubo N, Hirakawa K
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 105th Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2014-04-08
• [学会発表] Effect of cancer associated fibroblast on gastric cancer cells under hypoxia (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Yashiro M, Masuda G, Kasashima H, Morisaki T, Fukuoka T, Shibutani M, Yamazoe S, Sakurai K, Nagahara H, Kimura K, Toyokawa T, Amano R, Kubo N, Tanaka H, Muguruma K, Ohtani H, Maeda K, Ohira M, Hirakawa K
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 105th Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2014-04-08
• [学会発表] The effect of PGE2 receptor inhibitor on the microenviroment of scirrhous gastric cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka T, Yashiro M, Takeda H, Maruyama T, Kasashima H, Masuda G, Kinoshita H, Morisaki T, Sakurai K, Shibutani M, Yamazoe S, Kimura K, Nagahara H, Toyokawa T, Amano R, Kubo N, Tanaka H, Muguruma K, Ohtani H, Maeda K, Ohira M, Hirakawa K
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 105th Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2014-04-08
• [学会発表] Role of lysyl oxidase and lysyl oxidase-like 2 in gastric carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasashima H, Yashiro M, Go Y, Masuda G, Kinoshita H, Tokumoto M, Morisaki T, Fukuoka T, Toyokawa T, Kubo N, Tanaka H, Muguruma K, Ohira M, Hirakawa K
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 105th Annual Meeting 2014
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2014-04-07
• [学会発表] A c-Met inhibitor increases the chemosensitivity of cancer stem cells to the irinotecan active metabolite SN38 in gastric carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 104rd Annual Meeting 2013.
  • 発表場所: Washington DC Convention Center
• [学会発表] Molecular mechanisms responsible for scirrhous gastric cancer and novel targeting therapies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M
  • 学会等名: The 4th JCA-AACR Special Joint Conference.
  • 発表場所: Chiba Tokyo Bay Maihama Hotel Club & Resorts
  • 招待講演
• [学会発表] スキルス胃癌の増殖進展における癌周囲微小環境と癌細胞との相互作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 八代正和
  • 学会等名: 第10回日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 神戸 六甲ホテル
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer-associated Fibroblasts Might Sustain the Stemness of Scirrhous Gastric Cancer Cells by TGFb Signalings (2013)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M
  • 学会等名: AACR/JCA Joint Conference: Breakthroughs in Basic and Translational Cancer Research
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui, Maui, USA
• [学会発表] スキルス胃癌の増殖進展機序と分子標的治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 八代正和
  • 学会等名: 第85回日本胃癌学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、大阪
• [学会発表] An EGFR inhibitor enhances the efficacy of SN38, an active metabolite of irinotecan, in SN38-refractory gastric carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yashiro M
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 103rd Annual Meeting
  • 発表場所: Convention Center, Chicago, USA
• [図書] 最新胃癌学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 八代正和
  • 総ページ数: 751
  • 出版者: 日本臨牀
• [備考] 大阪市立大学大学院 医学研究科 腫瘍外科学 腫瘍病態学講座
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/surgical-oncology/relation/geriatric_oncology.html
• [備考] 老年腫瘍病態学講座
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/surgical-oncology/relation/geriatric_oncology.html
• [備考] 老年腫瘍病態学講座
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/surgical-oncology/relation/geriatric_oncology.html
• [産業財産権] プロスタグランジンD2合成酵素を利用した消化器癌治療剤 (2013)
  • 発明者名: 2013/12/26
  • 権利者名: 2013/12/26
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-268465
  • 出願年月日: 2013-12-26