プロトンによる骨痛誘発の分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 23390422
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 米田 俊之 大阪大学, 歯学研究科(研究院), 招へい教員 (80142313)
• 連携研究者: 波多 賢二 大阪大学, 歯学研究科, 准教授 (80444496) ; 田中 宗一 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (20548200)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2012年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2011年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 口腔生化学 / プロトン / 骨痛 / 骨転移

研究概要

骨痛はがんの骨転移に高頻度に併発し、がん患者のQOLを著しく低下させる。本研究では、腫瘍が形成する酸性環境に着目し骨痛誘発の分子メカニズム解明を行った。
その結果、骨内で増大するがん細胞は酸性環境を形成し、がん細胞の細胞膜にはV型プロトンポンプが発現していることを見出した。また、後根神経節由来の初代培養感覚ニューロン細胞を用いたマイクロアレイ解析により、酸性環境により発現が誘導される遺伝子としてCGRPおよびSnap25を同定した。本研究結果より、骨転移がん細胞によるプロトン産生は後根神経節における疼痛関連遺伝子の発現を制御し骨痛を誘発するという、骨痛誘発の分子メカニズムの一端が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 expression is associated with vascular endothelial growth factor-c and lymph node metastasis in human oral tongue cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Morita N, Hata K, Nakanishi M, Kimoto N, Omata T, Nakamura Y, Yoneda T
  • 雑誌名: Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 巻: 117(4) 号: 4 ページ: 502-510
  • DOI: 10.1016/j.oooo.2013.12.410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese Society for Bone and Mineral Research and Japan Osteoporosis Society Joint Review Committee for the Revision of the Diagnostic Criteria for Primary Osteoporosis. Diagnostic criteria for primary osteoporosis : year 2012 revision (2013)
  • 著者名/発表者名: Soen S, Fukunaga M, (他9名) Yoneda T, Tomomitsu T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 31 ページ: 247-257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of RANKL/RANK in primary and secondary breast cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Tanaka S, Hata K
  • 雑誌名: World J Orthop 巻: 4(4) ページ: 178-185
• [雑誌論文] Role of RANKL/RANK in primary and secondary breast cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Tanaka S, Hata K
  • 雑誌名: World J Orthop 巻: 4(4) ページ: 178-185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic criteria for primary osteoporosis: year 2012 revision. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soen S, Fukunaga M, Sugimoto T, Sone T, Fujiwara S, Endo N, Gorai I, Shiraki M, Hagino H, Hosoi T, Ohta H, Yoneda T, Tomomitsu T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 31(3) 号: 3 ページ: 245-257
  • DOI: 10.1007/s00774-013-0447-8
  • NAID: 10031176589
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone-derived IGF mediates crosstalk between bone and breast cancer cells in bony metastases (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Myoui A, Hashimoto N, Sasaki A, Hata K, Morita Y, Yoshikawa H, Rosen CJ, Mundy GR, Yoneda T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72(16) ページ: 4238-4249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 promotes tumor lymphangiogenesis and lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Nishisho T, et al
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 41(3) 号: 3 ページ: 885-892
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stathmin is involved in the cooperative effect of zoledronic acid and gefitinib on bone homing breast cancer cells in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Iwaya K, Kikuchi R, Kobayashi T, Yoneda T, Nishikawa, Matsubara O, Kohno N
  • 雑誌名: J Bone Oncol 巻: 1 ページ: 40-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone-derived IGF mediates crosstalk between bone and breast cancer cells in bony metastases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiraga T, Myoui A, Hashimoto N, Sasaki A, Hata K, Morita Y, Yoshikawa H, Rosen CJ, Mundy GR, Yoneda T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 72 ページ: 4238-4249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stathmin is involved in the cooperative effect of zoledronic acid and gefitinib on bone homing breast cancer cells in vitro. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Iwaya K, Kikuchi R, Kobayashi T, Yoneda T, Nishikawa, Matsubara O, Kohno N.
  • 雑誌名: J Bone Oncol 巻: 1 ページ: 40-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] The a3 isoform vacuolar type H+-ATPase promotes distant metastasis in the mouse B16 melanoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishisho, et al
  • 雑誌名: Molecular and Cancer Research 巻: 9 号: 7 ページ: 845-855
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-10-0449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of acidic microenvironment in the pathophysiology of cancer-associated bone pain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hata K, Nakanishi M, Nagae M, Nagayama T, Wakabayashi H, Nishisho T, Sakurai T, Hiraga T.
  • 雑誌名: Bone 巻: 48(1) 号: 1 ページ: 100-5
  • DOI: 10.1016/j.bone.2010.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular events of acid-induced bone pain (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hata K, Nakanishi M, Nagae M, Nagayama T, Wakabayashi H, Nishisho T, Sakurai T, Hiraga T
  • 雑誌名: IBMS BoneKey 巻: 8 ページ: 195-204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simvastatin prevents skeletal metastasis of breast cancer by an antagonistic interplay between p53 and CD44 (2011)
  • 著者名/発表者名: Mandal CC, Ghosh-Choudhury N, Yoneda T, Choudhury GG, Ghosh- Choudhury N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 11314-11327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simvastatin prevents skeletal metastasis of breast cancer by an antagonistic interplay between p53 and CD44 (2011)
  • 著者名/発表者名: Mandal CC, Ghosh-Choudhury N, Yoneda T, Choudhury GG, Ghosh-Choudhury N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(13) ページ: 11314-11327
  • 査読あり
• [雑誌論文] The a3 isoform vacuolar type H^+-ATPase promotes distant meta stasis in the mouse B16 melanoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishisho T, Hata K, Nakanishi M, Morita Y Yasui N, Yoneda T
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 9 ページ: 845-855
  • 査読あり
• [学会発表] Involvement of ubiquitin/proteasome system in the regulation of epithelial-mesenchymal transition of breast cancer cells in bone (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Tanaka S, Hata K, Roodman D, Nishimura R
  • 学会等名: 13th International Conference on Cancer-Induced Bone Disease
  • 発表場所: Miami, Florida, USA
  • 年月日: 2013-11-08
• [学会発表] Zoledronic Acids Inhibits Epithelial-mesenchymal Transition (EMT) of Breast Cancer Cells in Bone via Ubiquitin/Proteasome System (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Tanaka S, Hata K, Roodman D, Nishimura R
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research 2012 35th Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore Maryland, USA
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Zoledronic Acids Inhibits Epithelial-mesenchymal Transition (EMT) of Breast Cancer Cells in Bone via Ubiquitin/Proteasome System (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Tanaka S, Hata K, Roodman D, Nishimura R.
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research 35th Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore, Maryland, USA
• [学会発表] 骨転移の分子メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 第27回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] The De ubiquitinating Enzyme USP45 Is Critical to Epithelial-mesenchymal Transition (EMT) in Breast Cancer Cells Colonized Bone (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Yoneda T
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research 34th Annual Meeting
  • 発表場所: Minneapolis, Minnesota, USA
  • 年月日: 2012-10-13
• [学会発表] 骨微小環境と癌 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] The docking protein NEDD9 is a novel regulator of vicious cycle between breast cancer and bone in bone metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hata K, Morita Y, Nakanishi M, Nishisyo T, Yoneda T
  • 学会等名: 2nd Joint Meeting of the International Bone and Mineral Society and The Japanese Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2012-05-30
• [学会発表] 骨転移メカニズムとそのマネージメント (2012)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 第57回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 骨微小環境と癌 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 第３０回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 骨は癌の隠れ家 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 第112回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 招待講演
• [学会発表] Crosstalk between metastatic cancer cells and bone microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T
  • 学会等名: Traditional Chinese Medicine International Forum 2011 in Shanghai
  • 発表場所: Shanghai, Republic of China
  • 年月日: 2011-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular events involved in bone pain (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T
  • 学会等名: 2nd World University Network Symposium in Oral Health Sciences
  • 発表場所: Leeds, UK
  • 年月日: 2011-11-06
  • 招待講演
• [学会発表] Bone pain associated with cancer metastasis to bone. Plenary lecture at ANZBMS/ JSBMR Joint Meeting and IOF Regionals (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T
  • 学会等名: 2nd Asia-Pacific Osteoporosis and Bone Meeting
  • 発表場所: Gold Coast, Queensland, Australia
  • 年月日: 2011-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 骨は癌のチューター (2011)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-07-30
  • 招待講演
• [学会発表] 骨はがん細胞のチューター (2011)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] Role of acid micro environment in bone pain associated with bone metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T
  • 学会等名: Skeletal Biology Workshop in Shanghai
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2011-06-26
  • 招待講演
• [図書] 骨転移の成立-1. 癌の進展と血流循環性腫瘍細胞/播種性腫瘍細胞との関連 米田俊之, 松本俊夫編「癌と骨」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 上皮間葉転換と骨転移「癌と骨」(米田俊之, 松本俊夫 編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中宗一, 波多賢二, 米田俊之
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 骨転移の骨病変形成メカニズム 1. 乳癌 「癌と骨」(米田俊之, 松本俊夫 編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 波多賢二, 田中宗一, 米田俊之
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 骨転移による疼痛の分子メカニズ 米田俊之, 松本俊夫 編 「癌と骨」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中西雅子, 波多賢二, 米田俊之
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 癌に伴う骨病変の発症機序松本俊夫, 萩野浩 編「ファーマナビゲーター ビスホスホネート編②」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 波多賢二
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 「癌と骨」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本俊夫、米田俊之
  • 総ページ数: 347
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] がん骨転移のバイオロジーとマネージメント (2012)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之 編
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] がん骨転移のバイオロジーとマネージメント (2012)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之、田中宗一、波多賢二
  • 総ページ数: 399
  • 出版者: 医薬ジャーナル