ＡＴＦ６による黒質神経細胞の救済と蛋白質凝集抑制

• 研究課題/領域番号: 23500440
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 堀 修 金沢大学, 医学系, 教授 (60303947)
• 連携研究者: 北尾 康子 金沢大学, 医学系, 准教授 (00019613) ; 宝田 美佳 金沢大学, 医学系, 助教 (40565412)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 神経細胞死 / アストロサイト / 脳神経疾患 / 小胞体ストレス / 細胞死

研究概要

パーキンソン病(PD)における小胞体ストレス応答(UPR)の重要性を明らかにする為、MPTP/プロべネシド慢性投与マウスを用いて検討した。その結果、①MPTP/プロべネシド投与後、UPR３経路のうち、ATF6及びPERK経路が活性化することが明らかになった。②更に、ATF6ノックアウトマウスを用いて同モデルを作製した所、神経変性の増強、ユビキチンの集積、アストロサイトの活性化抑制が認められた。③一方、UPR活性化物質タンゲレチンをマウスに投与すると、PTP/プロべネシド投与後の神経変性は抑制された。以上より、PDモデルマウスにおいてUPRの活性化は神経保護に働くことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Anxiety- and depression-like behavior in mice lacking the CD157/BST1 gene, a risk factor for Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lopatina O, Yoshihara T, Nishimura T, Zhong J, Akther S, Fakhrul AA, Liang M, Higashida C, Sumi K, Furuhara K, Inahata Y, Huang JJ, Koizumi K, Yokoyama S, Tsuji T, Petugina Y, Sumarokov A, Salmina AB, Hashida K, Kitao Y, Hori O, Asano M, Kitamura Y, Kozaka T, Shiba K, Zhong F, Xie MJ, Sato M, Ishihara K, Higashida H.
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: 8 ページ: 1-18
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2014.00133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 4-dihydroxybenzalacetone protects against Parkinson's disease-related neurotoxin 6-OHDA through Akt/Nrf2/glutathione pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Gunjima K, Tomiyama R, Takakura K, Yamada T, Hashida K, Nakamura Y, Konishi T, Matsugo S, Hori O
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 115 号: 1 ページ: 151-160
  • DOI: 10.1002/jcb.24643
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATF6alpha promotes astroglial activation and neuronal survival in a chronic mouse model of Parkinson's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashida K, Kitao Y, Sudo H, Awa Y, Maeda S, Mori K, Takahashi R, Iinuma M, Hori O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(10) 号: 10 ページ: e47950-e47950
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0047950
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATF6alpha promotes astroglial activation and neuronal survival in a chronic mouse model of Parkinson's disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashida K, Kitao Y, Sudo H, Awa Y, Maeda S, Mori K, Takahashi R, Iinuma M, Hori O.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(10)
  • 査読あり
• [学会発表] マウスパーキンソン病モデル(MPTPP/P 慢性投与モデル)における小胞体ストレス応答の重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第118回日本解剖学会・全国学術集会
  • 発表場所: サンポートホール高松, 香川県
• [学会発表] マウスパーキンソン病モデル（MPTPP/P慢性投与モデル）における小胞体ストレス応答の重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第118回日本解剖学会・全国学術集会
  • 発表場所: サンポートホール高松、香川県
• [学会発表] マウスパーキンソン病モデル(MPTPP/P 慢性投与モデル)における小胞体ストレス応答の重要性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋田耕治, 堀 修
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡県
• [学会発表] 中枢神経系における小胞体ストレス応答の重要性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第24回日本脳循環代謝学会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル広島, 広島県
  • 招待講演
• [学会発表] マウスパーキンソン病モデル（MPTPP/P慢性投与モデルにおける小胞体ストレス応答の重要性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋田耕治、堀 修
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡県
• [学会発表] 中枢神経系における小胞体ストレス応答の重要性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第24回日本脳循環代謝学会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル広島、広島県
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of the unfolded protein response (UPR) in MPTP-induced neurotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 山代温泉瑠璃光(石川県)
  • 年月日: 2011-09-28
• [学会発表] MPTP/プロベネシド慢性投与パーキンソン病モデルにおける小胞体ストレス応答の重要性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Deletion of ATF6α causes glial death and delayed neuronal damage after middle cerebral artery occlusion in mice
  • 著者名/発表者名: Yasuko Kitao, Osamu Hori et al.
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] MPTP/プロベネシド慢性投与パーキンソン病モデルにおける小胞体ストレス応答の重要性
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
• [学会発表] Roles of the unfolded protein response (UPR) in MPTP-induced neurotoxicity
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 山代温泉瑠璃光（石川県）
• [学会発表] マウスパーキンソン病モデル（MPTPP/P慢性投与モデル）における小胞体ストレスの誘導
  • 著者名/発表者名: 堀 修
  • 学会等名: 日本解剖学会第71回中部支部学術集会
  • 発表場所: 名古屋大学（愛知県）
• [備考]
  • URL: http://med03.w3.kanazawa-u.ac.jp/