小脳皮質の葉形成過程における時空間的に制御されたＧＡＢＡの役割とその変遷

• 研究課題/領域番号: 23500444
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 常葉大学 (2013); 浜松医科大学 (2011-2012)
• 研究代表者: 熊田 竜郎 常葉大学, 保健医療学部, 教授 (00402339)
• 連携研究者: 福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272) ; 井上 浩一 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (80345818)
• 研究協力者: 古川 智範 浜松医科大学, 医学部, 技術補佐員 (60402369)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 小脳 / 細胞外GABA / GABAA受容体 / 小脳顆粒細胞 / 小脳皮質 / 葉形成 / GABA / 細胞分裂 / 神経発生

研究概要

生後初期の小脳における葉形成期にはGABA-A受容体の発現分布とGABA-A受容体を介する応答性（興奮性）がダイナミックに変化するが、その発達過程における役割についてはよく分かっていない。我々は共同開発した細胞外 GABAイメージング法を用いて十葉構造が出現する時期（生後０週齢）に合わせて一過性に細胞外 GABAが小脳外顆粒層に著増することを見出し、この作用が in vivoで小脳顆粒前駆細胞の増殖に関与することを明らかにした。また、小脳顆粒前駆細胞の増殖に関わる分子であるSonic hedgenogシグナルとの関連性について、免疫組織学的およびカルシウムイメージング法にて検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Activity-dependent endogenous taurine release facilitates excitatory neurotransmission in the neocortical marginal zone of neonatal rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Qian, T., et al.,
  • 雑誌名: Front Cell Neurosci. 巻: 8 ページ: 33-33
  • DOI: 10.3389/fncel.2014.00033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of GABAergic neurons, causing a focal ambient GABA gradient, and downregulation of KCC2 are induced during microgyrus formation in a mouse model of polymicrogyria (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang, T., Kumada, T., Morishima, T., Iwata, S., Kaneko, T., Yanagawa, Y., Yoshida, S. and Fukuda, A
  • 雑誌名: Cereb. Cortex 巻: 24 ページ: 1088-1101
  • 査読あり
• [雑誌論文] De Novo Mutations in GNAO1, Encoding a Gαo Subunit of Heterotrimeric G Proteins, Cause Epileptic Encephalopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K., Kodera, H., Akita, T., Shiina, M., Kato, M., Hoshino, H., Terashima, H., Osaka, H., Nakamura, S., Tohyama, J., Kumada, T., Furukawa, T., Iwata, S., Shiihara, T., Kubota, M., Miyatake, S., Koshimizu, E., Nishiyama, K., Nakashima, M., Tsurusaki, Y., Miyake, N., Hayasaka, K., Ogata, K., Fukuda, A., Matsumoto, N., and Saitsu, H
  • 雑誌名: Am. J. Hum. Genet 巻: 93 ページ: 496-505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre- and post-synaptic switches of GABA actions associated with Cl- homeostatic changes are induced in the spinal nucleus of the trigeminal nerve in a rat model of trigeminal neuropathic pain (2013)
  • 著者名/発表者名: Wei, B., Kumada, T., Furukawa, T., Inoue, K., Watanabe, M., Sato, K. and Fukuda, A
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 228 ページ: 334-348
  • 査読あり
• [雑誌論文] De Novo Mutations in GNAO1, Encoding a Gαo Subunit of Heterotrimeric G Proteins, Cause Epileptic Encephalopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K., et al.,
  • 雑誌名: Am. J. Hum. Genet. 巻: 93 号: 3 ページ: 496-505
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.07.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of GABAergic neurons, causing a focal ambient GABA gradient, and downregulation of KCC2 are induced during microgyrus formation in a mouse model of polymicrogyria. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang T, Kumada T, Morishima T, Kaneko T, Yanagawa Y, Yoshida S, Fukuda A
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: in press 号: 4 ページ: 1088-1101
  • DOI: 10.1093/cercor/bhs375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of GABAergic neurons, causing a focal ambient GABA gradient, and downregulation of KCC2 are induced during microgyrus formation in a mouse model of polymicrogyria. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang, T., et al,
  • 雑誌名: Cereb. Cortex 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidepost neurons for the lateral olfactory tract : Expression of metabotropic glutamate receptor 1 and innervation by glutamatergic olfactory bulb axons (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata, T., Kumada, T., Kawasaki, T., Furukawa, T., Aiba, A., Conquet, F., Saga, Y. and Fukuda, A
  • 雑誌名: Dev. Neurobiol 巻: 72 ページ: 1559-1576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Taurine inhibits the K+-Clcotransporter KCC2 to regulate embryonic Cl- homeostasis via the with-no-lysine (WNK) protein kinase signaling pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue, K., Furukawa, T., Kumada, T., Yamada, J., Wang, T., Inoue, R. and Fukuda, A
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 287 ページ: 20839-20850
• [雑誌論文] Pre- and post-synaptic switches of GABA actions associated with Cl - homeostatic changes are induced in the spinal nucleus of the trigeminal nerve in a rat model of trigeminal neuropathic pain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wei, B., et al,
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 228 ページ: 334-348
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.10.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Taurine inhibits K^+-Cl^- cotransporter KCC2 to regulate embryonic Cl^- homeostasis via with-no-lysine (WNK) protein kinase signaling pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue K, Furukawa T, Kumada T, Yamada J, Wang T, Inoue R, Fukuda A
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 25 ページ: 20839-20850
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.319418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guidepost neurons for the lateral olfactory tract : expression of metabotropic glutamate receptor 1 and linnervation by glutamatergic olfactory bulb axons (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata, T., Kumada, T., Kawasaki, T., Furukawa, T., Aiba, A., Conquet, F., Saga, Y. and Fukuda, A.
  • 雑誌名: Dev. Neurobiol 巻: (in press) 号: 12 ページ: 1559-1576
  • DOI: 10.1002/dneu.22030
  • 査読あり
• [学会発表] Regional difference in GABA_A Receptor Mediated Ca^<2+> responses of radially migrating neurons in the mouse embryonic neocortex (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumada, T., Nakanishi, Y., Furukawa, T. and Fukuda, A
  • 学会等名: The 23th CDB meeting
  • 発表場所: Kobe, Japan
• [学会発表] 大脳皮質の発生過程における移動神経細胞の領域特異的なGABA_A受容体応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎, 中西康彦, 古川智範, 福田敦夫
  • 学会等名: 第40回日本脳科学学会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] Activity dependent release of taurine facilitates the excitatory neurotransmission in the marginal zone of developing cerebral cortex (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumada, T., Qian, T., Nakamura, M., Furukawa, T., Yamada, J., Akita, T., Kilb, W., Luhmann, H.J., Nakahara, D. and Fukuda, A
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] マウス大脳皮質の移動神経細胞における領域特異的なGABA_A受容体応答. 文部科学省科学研究費補助金「新学術領域・動く細胞と秩序」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎
  • 学会等名: 第7回領域班会議
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 活動依存的な内因性タウリンの放出が新生ラット大脳新皮質辺縁帯の興奮性シナプス伝達を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎, 千 太哲, 中村直人, 古川智範, Werner Kilb. Heiko J Luhmann. 中原大一郎, 福田敦夫
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] マウス大脳皮質の移動神経細胞における領域特異的なGABA_A￥受容体応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎
  • 学会等名: 冬の班会議
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] マウス大脳皮質の移動神経細胞における領域特異的なGABAA受容体応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎
  • 学会等名: 文部科学省科学研究費補助金「新学術領域・動く細胞と秩序」第7回領域班会議
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 神経活動依存的に放出されるタウリンは大脳皮質の辺縁帯における興奮性の神経伝達を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 大脳皮質の発生過程における移動神経細胞の領域特異的なGABAA受容体応答 (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎
  • 学会等名: 第40回日本脳科学学会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] Activity-dependent endogenous taurine release facilitates the excitatory neurotransmission in the neocortical marginal zone of neonatal rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎ら
  • 学会等名: 第90 回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Regional difference in GABA A Receptor Mediated Ca2+ responses of radially migrating neurons in the mouse embryonic neocortex. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumada, T., et al,
  • 学会等名: The 23th CDB meeting, "Building multicellular systems from Cellular Cross-Talk"
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Pre- and post-synaptic switches of GABA actions in the spinal nucleus of the trigeminal nerve in a rat model of trigeminal neuropathic pain (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumada, T., Wei, B., Furukawa, T., Inoue, K., Watanabe, M., Sato, K. and Fukuda, A
  • 学会等名: The 12th Kyungpook-Hamamatsu Joint Medical Symposium Hamamatsu Meeting
  • 発表場所: Hamamatsu, Japan
  • 年月日: 2012-09-26
• [学会発表] Intracellular taurine inhibits the functioning of KCC2 protein by phosphorylation via with-no-lysine (WNK) protein kinase pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., Inoue, K., Furukawa, T., Yamada, J., Kumada, T., Wang, T. and Inoue, R
  • 学会等名: The 8th FENS Forum of Neuroscience
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] 活動依存的な内因性タウリンの放出が新生ラット大脳新皮質辺縁体の興奮性シナプス伝達を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎, 千太哲, 中村直人, 古川智範, Kilb Werner, Luhmann Heiko J., 中原大一郎, 福田敦夫
  • 学会等名: 生理学研究所研究会
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] マウス大脳皮質の移動神経細胞における領域特異的なGABA_A受容体応答 (2012)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎, 中西康彦, 古川智範, 江川潔, 福田敦夫
  • 学会等名: 第59回中部生理学会
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] 胎仔脳の移動細胞におけるカルシウム振動の領域による相違 (2012)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎, 中西康彦, 古川智範, 江川潔, 福田敦夫
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 発達期大脳皮質における細胞外GABA とタウリンの分布の違いとそれに伴う移動神経細胞の異なるGABAA受容体応答 (2012)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎
  • 学会等名: 平成24年度新学術領域「動く細胞と場のクロストークによる秩序の生成」夏の班会議
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] タウリン-WNK-SPAK/OSR1 シグナルによる神経特異的イオン輸送体KCC2の活性制御と大脳皮質構築への影響の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上浩一, 古川智範, 熊田竜郎, 福田敦夫
  • 学会等名: 平成24年度新学術領域 「神経細胞の多様性と大脳新皮質の構築」夏の班会議
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 胎仔脳の移動細胞におけるカルシウム振動の領域による相違 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西康彦, 熊田竜郎, 古川智範, 江川潔, 福田敦夫
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
• [学会発表] 細胞内タウリンによるKCC2 蛋白活性のリン酸化を介した修飾 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫, 井上浩一, 古川智範, 山田順子, 熊田竜郎, 王 天英, 井上利恵子
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
• [学会発表] 活動依存的な内因性タウリンの放出が新生ラット大脳新皮質辺縁帯の興奮性シナプ ス伝達を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎ら
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「神経シナプス伝達の時空間ダイナミクス」
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] マウス大脳皮質の移動神経細胞における領域特異的なGABA A受容体応答 (2012)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎ら
  • 学会等名: 第59回中部生理学会
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] Pre- and post-synaptic switches of GABA actions in the spinal nucleus of the trigeminal nerve in a rat model of trigeminal neuropathic pain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumada, T., et al,
  • 学会等名: 第12回慶北-浜松合同医学シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] Regional difference in calcium oscillation of radially migrating neurons in the mouse embryonic neocortex. (2012)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎ら
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Intracellular taurine inhibits the functioning of KCC2 protein by phosphorylation via with-no-lysine (WNK) protein kinase pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., et al,
  • 学会等名: 8th FENS Forum of Neuroscience
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Intracellular taurine modulates KCC2 function by phosphorylation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., et al,
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
• [学会発表] Regionally differential calcium oscillation of radially migrating cells in embryonic cortex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, Y., et al,
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野
• [学会発表] Taurine prevents KCC2 from functioning in a phosphorylation-dependent manner to render embryonic Cl- homeostasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue, K., Furukawa, T., Yamada, J., Kumada, T., Wang, T., Inoue, R. and Fukuda, A
  • 学会等名: 41st Annual Meeting, Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, D.C., USA
• [学会発表] 発達期大脳皮質における細胞外GABA とタウリンの分布の違いとそれに伴う移動神経細胞の異なるGABA_A受容体応答 (2011)
  • 著者名/発表者名: 熊田竜郎
  • 学会等名: 平成23年度新学術領域「動く細胞と場のクロストークによる秩序の生成」の班会議
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Temporal paracrine GABA and KCC2 downregulation underlie the formation of microgyrus in a model of focal cortical malformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., Wang, T., Kumada, T., Morishima, T. and Yanagawa, Y
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 実験的皮質形成異常の成因におけるパラクリンGABA とKCC2発現抑制の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫, 王 天英, 熊田竜郎, 森島寿貴, 柳川右千夫
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会 第116回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Ambient GABA released from Bergmann glial cells promotes proliferation of cerebellar granule cell precursors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., et al,
  • 学会等名: 41st Annual Meeting, Society for Neuroscience.
  • 発表場所: Washington, D.C.
• [学会発表] Taurine prevents KCC2 from functioning in a phosphorylation-dependent manner to render embryonic Cl- homeostasis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue, K., et al.,
  • 学会等名: 41st Annual Meeting, Society for Neuroscience.
  • 発表場所: Washington, D.C.
• [図書] 脳科学辞典 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋田天平, 熊田竜郎, 福田敦夫
  • 出版者: 塩素チャネル
• [図書] Multimodal GABA_A Receptor Functions on Cell Development. In : Comprehensive Developmental Neuroscience (Rubenstein, J., Rakic, P., eds) (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., Nakanishi, Y., Kumada, T., and Furukawa. T
  • 出版者: Oxford : Elsevier
• [図書] Migration in the cerebellum. In : Comprehensive Developmental Neuroscience "Cellular Migration and Formation of Neuronal Connections (2013)
  • 著者名/発表者名: Komuro, Y., Kumada, T., Ohno, N., Foote, K. D., and Komuro, H
  • 出版者: Oxford : Elsevier
• [図書] Cerebellar patterning. In : Comprehensive Developmental Neuroscience, "Patterning and Cell Type Specification in the Developing CNS and PNS" (2013)
  • 著者名/発表者名: Fahrion, J. K., Komuro, Y., Ohno, N., Littner, Y., Nelson, C., Kumada, T., Lamb, B., and Komuro, H
  • 出版者: Oxford : Elsevier
• [図書] Migration in the cerebellum. In: Comprehensive Developmental Neuroscience “Cellular Migration and Formation of Neuronal Connections (2013)
  • 著者名/発表者名: Komuro, Y. et al.,
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: Oxford: Elsevier
• [図書] Cerebellar patterning. In: Comprehensive Developmental Neuroscience, “Patterning and Cell Type Specification in the Developing CNS and PNS” (2013)
  • 著者名/発表者名: Fahrion, J. K.,et al.,
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Oxford: Elsevier
• [図書] Granule Cell Migration and Differentiation, Handbook of the Cerebellum and Cerebellar Disorders, Chapter 11 (2012)
  • 著者名/発表者名: Komuro, Y., Fahrion, J. F., Foote, K.D., Fenner K. B., Kumada, T., Ohno, N., and Komuro, H
• [図書] Handbook of the Cerebellum and Cerebellar Disorders. (2012)
  • 著者名/発表者名: Komuro, Y., et al,
  • 総ページ数: 19
  • 出版者: Granule Cell Migration and Differentiation.
• [図書] Comprehensive Developmental Neuroscience. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A., et al,
  • 出版者: Elsevier
• [図書] Neuronal cell migration in fetal alcohol syndrome. Handbook of Behavior, food and Nutrition, Chapter 182 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kumada, T., Komuro, Y., Li, Y., Littner, Y., and Komuro, H