アミロイドβ前駆体Ｃ９９をターゲットとしたアルツハイマー病治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 23500445
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 西村 正樹 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 准教授 (40322739)
• 研究分担者: 松尾 明典 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 助教 (20324585)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβ / ILEI / FAM3C / γセクレターゼ / 神経疾患 / βアミロイド / トランスジェニック・マウス / 認知症

研究概要

脳へのアミロイドβ(Aβ)蓄積はアルツハイマー病(AD)の分子基盤である。Aβは前駆体タンパク質APPのβ及びγセクレターゼ切断により産生される。我々は、Aβ産生を負に制御する分泌タンパク質としてILEIを同定した。ILEIはγセクレターゼ複合体に結合しそのシャペロン活性を阻害することにより、Aβ産生の直前の前駆体APP-C99を不安定化するが、γ活性は阻害しなかった。ILEIは脳神経細胞が発現するが、AD症例の脳では発現レベルが有意に低下しており、一方ADモデルマウスにILEIを人為的に発現させるとAβ沈着と記憶障害が改善した。以上、ILEIは新たな予防治療法の開発において有望な標的である。

研究成果

• [雑誌論文] The FAM3 superfamily member ILEI ameliorates Alzheimer's disease-like pathology by destabilizing the penultimate amyloid-beta precursor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, H., L. Liu, I. Tooyama, S. Murayama and M. Nishimura
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 3917-3917
  • DOI: 10.1038/ncomms4917
  • 査読あり
• [雑誌論文] OCIAD2 activates γ-secretase to enhance amyloid β production by interacting with nicastrin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Han J, Jung S, Jang J, Kam TI, Choi H, Kim BJ, Nah J, Jo DG, Nakagawa T, Nishimura M, Jung YK.
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: 未定 号: 13 ページ: 2561-2576
  • DOI: 10.1007/s00018-013-1515-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated channels : a potential molecular link between epileptic seizures and Aβ generation in Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Inoue T, Zhu G, Kimura N, Okada M, Nishimura M, Kimura N, Murayama S, Kaneko S, Shigemoto R, Imoto1 K, Suzuki T
  • 雑誌名: Mol Neurodegener 巻: 7 ページ: 50-50
  • NAID: 120005133364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related modulation of γ-secretase activity in non-human primate brains (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Nakamura S, Kimura N, Liu L, Suzuki T, Tooyama I
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 123(1) ページ: 21-28
  • NAID: 120005713696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane-microdomain localization of amyloid β-precursor protein (APP) C-terminal fragments is regulated by phosphorylation of the cytoplasmic Thr^<668> residue (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushima T, Saito Y, Elliott JI, Iijima-Ando K, Nishimura M, Kimura N, Hata S, Yamamoto T, Nakaya T, Suzuki T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(23) ページ: 19715-19724
  • 査読あり
• [雑誌論文] γセクレターゼ複合体に作用しAβ産生を制御する内在性タンパク質 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西村正樹
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 26(1) ページ: 44-50
• [雑誌論文] Age-related modulation of γ-secretase activity in non-human primate brains (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 123 号: 1 ページ: 21-28
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07884.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide gated channels: a potential molecular link between epileptic seizures and Abeta generation in Alzheimer's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito Y
  • 雑誌名: Mol Neurodegener 巻: 7 号: 1 ページ: 50-50
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane-microdomain localization of amyloid β-precursor protein (APP) C-terminal fragments is regulated by phosphorylation of the cytoplasmic Thr668 residue (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushima T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 23 ページ: 19715-19724
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.334847
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane-microdomain localization of amyloid β-precursor protein (APP) C-terminal fragments is regulated by phosphorylation of the cytoplasmic Thr668 residue. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushima T, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human neural stem cells overexpressing choline acetyltransferase restore cognitive function of kainic acid-Induced learning and memory deficit animals. (2012)
  • 著者名/発表者名: Park D, et al.
  • 雑誌名: Cell Transplantaion 巻: 21 ページ: 365-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human neural stem cells overexpressing choline acetyltransferase restore cognition in rat model of cognitive dysfunction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Park D, et al.
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 234 ページ: 521-526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent amyloidogenicity and pathogenicity of Aβ43 (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Suemoto T, Brouwers N, Sleegers K, Funamoto S, Mihira N, Matsuba Y, Yamada K, Nilsson P, Takano J, Nishimura M, Iwata N, Van Broeckhoven C, Ihara Y, Saido TC
  • 雑誌名: Nat Neurosci 巻: 14(8) ページ: 1023-1032
  • NAID: 120006985066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative processing of γ-secretase substrates in common forms of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease : Evidence for γ-secretase dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata S, Fujishige S, Araki Y, Taniguchi M, Urakami K, Peskind E, Akatsu H, Araseki M, Yamamoto K, Martins RN, Maeda M, Nishimura M, Levey A, Chung KA, Montine T, Leverenz J, Fagan A, Goate A, Bateman R, Holtzman DM, Yamamoto T, Nakaya N, Gandy S, Suzuki T
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 69(6) ページ: 1026-1031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear choline acetyltransferase activates transcription of a high-affinity choline transporter (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuo A, Bellier JP, Nishimura M, Yasuhara O, Saito N, Kimura H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(7) ページ: 5836-5845
  • 査読あり
• [雑誌論文] アルツハイマー病に対するメマンチン治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西村正樹
  • 雑誌名: 医事新報 巻: 4537 ページ: 62-63
• [雑誌論文] Potent amyloidogenicity and pathogenicity of Aβ43 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Saito, Takahiro Suemoto, Nathalie Brouwers, Kristel Sleegers, Satoru Funamoto, Naomi Mihira, Yukio Matsuba, Kazuyuki Yamada, Per Nilsson, Jiro Takano, Masaki Nishimura, Nobuhisa Iwata, Christine Van Broeckhoven, Yasuo Ihara, Takaomi C Saido
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 14 号: 8 ページ: 1023-1032
  • DOI: 10.1038/nn.2858
  • NAID: 120006985066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative processing of γ-secretase substrates in common forms of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease : evidence for γ-secretase dysfunction (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata S
  • 雑誌名: Ann.Neurol. 巻: 69 号: 6 ページ: 1026-1031
  • DOI: 10.1002/ana.22343
  • 査読あり
• [学会発表] p24α2 interacts with γ-secretase complex at presynaptic terminals (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Liu L, Fujino K
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2014
  • 発表場所: Copenhagen
• [学会発表] Expression of p24α2 in mammalian brain (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Liu L
  • 学会等名: Experimental Biology 2014
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] ILEI はアルツハイマー病モデルマウスのアミロイド沈着と記憶障害を軽減させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 劉磊, 長谷川浩史, 遠山育夫, 村山繁雄, 西村正樹
  • 学会等名: 第33回日本認知症学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ILEI はAPP-C99 を不安定化することによりアミロイドβ産生を減少させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 劉磊, 長谷川浩史, 遠山育夫, 村山繁雄, 西村正樹
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] p24α2 interacts with γ-secretase complex at presynaptic terminals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Liu L, Fujino K.
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2014
  • 発表場所: Copenhagen、デンマーク王国
• [学会発表] Expression of p24α2 in mammalian brain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Lei Liu.
  • 学会等名: Experimental Biology 2014
  • 発表場所: San Diego、アメリカ合衆国
• [学会発表] Modulation of Aβ42 production (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Modulation of Aβ42 production. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M.
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto
  • 招待講演
• [学会発表] γセクレターゼ活性阻害タンパク質p24α2のシナプス局在 (2013)
  • 著者名/発表者名: 劉 磊、西村正樹
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 長野県松本市
• [学会発表] Age-related modulation of γ-secretase activity in monkey brains (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Nakamura S, Kimura N, Liu L, Suzuki T, Tooyama I
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2012
  • 発表場所: Vancouver
• [学会発表] Membrane microdomain localization of APP C-terminal fragments regulated by phosphorylation at cytoplasmic Thr668 residue (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushima T, Saito Y, Nishimura M, Kimura N, Hata S, Suzuki T
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2012
  • 発表場所: Vancouver
• [学会発表] 加齢に伴うカニクイザル脳γセクレターゼ活性の修飾 : Aβ42 産生比の増加 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西村正樹, 劉磊, 中村紳一朗, 木村展之, 鈴木利治, 遠山育夫
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会
  • 発表場所: つくば
• [学会発表] Age-related modulation of γ-secretase activity in monkey brains. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Nakamura S, Kimura N, Liu L, Suzuki T, Tooyama I.
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2012
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] Interaction of p24α2 with γ-secretase complex attenuates γ-cleavage of APP (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Liu L, Hasegawa H
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2011
  • 発表場所: Paris
• [学会発表] Nuclear choline acetyltransferase activates transcription of a high-affinity choline transporter (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuo A, Bellier JP, Nishimura M, Yasuhara O, Saito N, Kimura H
  • 学会等名: The 8th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 発表場所: Florence
• [学会発表] Interaction of p24α2 with γ-secretase complex attenuates γ-cleavage of APP. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, et al.
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2011
  • 発表場所: Paris
• [学会発表] Nuclear choline acetyltransferase activates transcription of a high-affinity choline transporter. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuo A, et al.
  • 学会等名: The 8th IBRO World Congress of Neuroscience
  • 発表場所: Florence
• [図書] タンパク質発現解析-免疫組織化学法に法補的な手法-. 「組織細胞化学2014」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西村正樹
  • 出版者: 日本組織細胞化学会(印刷中)
• [図書] 日本臨床増刊号認知症学(上)-その解明と治療の最新知見- (2011)
  • 著者名/発表者名: 西村正樹. Nicastrin
  • 出版者: 日本臨床社
• [備考] ホームページ
  • URL: http://ben.shiga-med.ac.jp/~hqmnran/index_1.html
• [備考] 滋賀医科大学神経難病研究推進機構分子神経科学研究センター神経難病病因学分野
  • URL: http://ben.shiga-med.ac.jp/~hqmnran/index_1.html
• [備考] 滋賀医科大学神経難病研究推進機構分子神経科学研究センター神経難病病因学分野
  • URL: http://ben.shiga-med.ac.jp/~hqmnran/index_1.html
• [備考]
  • URL: http://ben.shiga-med.ac.jp/~hqmnran/index_1.html
• [産業財産権] アミロイドβタンパク質が異常に蓄積する疾患の治療及び/又は予防用の医薬組成物 (2013)
  • 発明者名: 西村正樹
  • 権利者名: 滋賀医科大学
  • 出願年月日: 2013-12-13
  • 外国
• [産業財産権] アミロイドβタンパク質が異常に蓄積する疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物 (2013)
  • 発明者名: 西村正樹
  • 権利者名: 滋賀医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-12-13
  • 外国
• [産業財産権] アミロイドβタンパク質が異常に蓄積する疾患の治療及び/又は予防用の医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 西村正樹
  • 権利者名: 滋賀医科大学
  • 産業財産権番号: 2012-277068
  • 出願年月日: 2012-12-19
• [産業財産権] アミロイドβタンパク質が異常に蓄積する疾患の治療及び／又は予防用の医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 西村正樹
  • 権利者名: 滋賀医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-277068
  • 出願年月日: 2012-12-19