テロメア伸長酵素（ｈＴＥＲＴ）遺伝子の発現調節機構

• 研究課題/領域番号: 23501258
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 発がん
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 中村 正孝 東京医科歯科大学, 医歯学研究支援センター, 教授 (30180392)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HTAL-1 / Tax / hTERT / KLF2 / HTLV-1 / DNAメチル化

研究概要

Ｔ細胞は、免疫反応で細胞分裂を繰り返しても細胞寿命を保つ。染色体末端のテロメアの伸長酵素（hTERT）の働きによる。本研究では、Ｔ細胞のhTERTの発現調節機構を解析した。増殖休止期のＴ細胞は、転写因子KLF2がhTERT遺伝子プロモーターに結合して発現を抑制しているが、増殖細胞ではKLF2結合が解かれhTERT遺伝子が発現する。正常Ｔ細胞では、hTERTプロモーターはDNAメチル化されていないが、白血病Ｔ細胞では同プロモーターがDNAメチル化されている。DNAメチル化はKLF2のプロモーターへの結合を阻害するため、白血病細胞ではhTERTが発現し続け腫瘍化維持をしている。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-tumor effects of inactivated Sendai virus particles with an IL-2 gene on angiosarcoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Takehara Y, Satoh T, Nishizawa A, Saeki K, Nakamura M, Matsuzawa M, Kaneda Y, Katayama I, Yokozeki H
  • 雑誌名: Clin. Immunol 巻: 149 ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD19 target-engineered T-cells accumulate at tumor lesions in human B-cell lymphoma xenograft mouse models (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara T, Ohmine K, Yamamoto C, Uchibori R, Ido H, Teruya T, Urabe M, Mizukami H, Kume A, Nakamura, M, Mineno J, Takesako K, Riviere I, Sadelain M, Brentjens R, Ozawa K
  • 雑誌名: Biophy. Biochem. Res. Commun 巻: 438 ページ: 84-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory role of PGD2 in acute lung inflammation and therapeutic application of its signal enhancement (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Aritake K, Tsubosaka Y, Maruyama T, Nakagawa T, Hori M, Hirai H, Nakamura M, Narumiya S, Urade Y, Ozaki H
  • 雑誌名: Pro. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 110 ページ: 5205-5210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cell matyration is driven via a group III phospholipase A_2-prostaglandin D_2-DP1 receptor paracrine axis (2013)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Ueno N, Kojima T, Sato H, Murse R, Yamamoto K, Tanaka S, Sakanaka M, Nakamura M, Hishito Y, Kawana M, Kambe N, Ikeda K, Taguchi R, Nakamizo S, Kabashima K, Gelb M H, Arita M, Yokomizo T, Nakamura M, Watanabe K, Hirai H, Nakamura M, Okayama Y, Ra C, Aritake K, Urade Y, Morimoto K, Sugimoto Y, Shimizu T, Narumiya S, Hara S, Murakami M
  • 雑誌名: Nature Immunol 巻: 14 ページ: 554-563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure in activation of the canonical NF-кB pathway by human T-cell leukemia virus type 1 Tax in non-hematopoietic cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi T, Komori H, Mizuguchi M, Abdelaziz H, Hara T, Higuchi M, Tanaka Y, Ohara Y, Funato N, Fujii M, Nakamura M
  • 雑誌名: Virology 巻: 443 ページ: 226-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cell matyration is driven via a group III phospholipase A2-prostaglandin D2-DP1 receptor paracrine axis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taketomi, Y., Ueno, N., Kojima, T., Sato, H., Murse, R., Yamamoto, K., Tanaka, S., Sakanaka, M., Nakamura, M., Hishito, Y., Kawana, M., Kambe N., Ikeda, K., Taguchi, R., Nakamizo, S., Kabashima, K., Gelb, M. H., Arita, M., Yokomizo, T., Nakamura, M., Watanabe, K., Hirai, H., Nakamura, M., Okayama, Y., Ra C. et al.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: 14 ページ: 554-563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure in activation of the NF-κB pathway by human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) Tax in non-hematopoietic cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi , T., Komori, H., Mizuguchi, M., Abdelaziz,, H., Hara, T., Higuchi, M., Tanaka, Y., Ohara, Y., Funato, N., Fujii,, M. & Nakamura., M.
  • 雑誌名: Virology 巻: 443 ページ: 226-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-inflammatory role of PGD2 in acute lung inflammation and therapeutic application of its signal enhancement (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata T, Aritake K, Tsubosaka Y, Maruyama T, Nakagawa T, Hori M, Hirai H, Nakamura M, Narumiya S, Urade Y, Ozaki H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110(13) 号: 13 ページ: 5205-5210
  • DOI: 10.1073/pnas.1218091110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cell maturation is driven via a novel group III phospholipase A2-prostaglandin D2-DP1 receptor paracrine axis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taketomi, Y., Morimoto, K., Murakami, M., et al., 他30名
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: (印刷中) 号: 6 ページ: 554-63
  • DOI: 10.1038/ni.2586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure in activation of the NF-κB pathway by human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) Tax in non-hematopoietic cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi, T.
  • 雑誌名: Virology 巻: In press
• [雑誌論文] CRTH2 is a critical regulator of neutrophil migration and resistance to polymicrobial sepsis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Asano K, Namkoong H, Tasaka S, Mizoguchi K, Asami T, Kamata H, Kimizuka Y, Fujiwara H, Funatsu Y, Kagawa S, Miyata J, Ishii K, Nakamura M, Hirai H, Nagata K, Kunkel SL, Hasegawa N, Betsuyaku T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 ページ: 5655-5664
  • 査読あり
• [雑誌論文] PGD2-CRTH-2 pathway promotes tubulointestitial fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Yan X, Nagata N, Aritake K, Katsumata Y, Matsuhashi T, Nakamura M, Hirai H, Urade Y, Asano K, Kubo M, Utsunomiya Y, Hosoya Y, Fukuda K, Sano M
  • 雑誌名: J. Am. Soc. Nephrol 巻: 23 ページ: 1797-1809
  • 査読あり
• [雑誌論文] CRTH2 is a critical regulator of neutrophil migration and resistance to polymicrobial sepsis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishii, M.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 188 号: 11 ページ: 5655-5664
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102330
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D2 synthase promotes renal interstitial fibrosis via Th2 lymphocyte activation in unilateral ureteral obstruction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Ito
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 23(11) 号: 11 ページ: 1797-809
  • DOI: 10.1681/asn.2012020126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct roles of prostaglandin D2 receptors in chronic skin inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Y, Satoh T, Yamamoto Y, Nakamura M, Yokozeki H
  • 雑誌名: Mol. Immunol 巻: 49 ページ: 304-310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual functions of prostaglandin D in contact hypersensitivity through DP and CRTH2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Satoh T, Otan S, Aritake K, Urade Y, Narumiya S, Nakamura M, Yokozeki H
  • 雑誌名: Amer. J. Pathol 巻: 179 ページ: 302-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chitin particles induce size-dependent but carbonhydrate-independent innate eosinophilia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kogiso M, Nishiyama A, Shinohara T, Nakamura M, Mizoguchi E, Misawa Y, Guinet E, Nouri-Shirazi M, Dorey C.K, Henriksen R.A, Shibata Y
  • 雑誌名: J. Leuckocyte Biol 巻: 90 ページ: 167-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reevaluation of quantitative flow cytometric analysis for TLR2 on monocytes using F(ab’)2 fragments of monoclonal antibodies. (2011)
  • 著者名/発表者名: Oba, R.
  • 雑誌名: Cytometry 巻: 79A ページ: 247-255
  • 査読あり
• [雑誌論文] Size-dependent induction of eosinophilia and alternative macrophage activation by chitin (2011)
  • 著者名/発表者名: Kogiso, M.
  • 雑誌名: J. Leuckocyte Biol. 巻: 90 ページ: 167-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal functions of prostaglandin D in contact hypersensitivity through DP and CRTH2. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, Y.
  • 雑誌名: Amer. J. Pathol. 巻: 179 ページ: 302-314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct roles of prostaglandin D2 receptors in chronic skin inflammation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsushima, Y.
  • 雑誌名: Mol. Immunol. 巻: 49 ページ: 304-310
  • 査読あり
• [学会発表] CpG methylation abrogates KLF2-mediated transcriptional repression of telomerase in human T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Nakamura M
  • 学会等名: Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington, USA
• [学会発表] Prostaglandin D2 receptor CRTH2 : Discovery to function (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M
  • 学会等名: 2013 Shanhai symposium on polyunsaturated fatty acids and metabolism
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] Regulation of hTERT transcription by the transcription factor KLF2 and DNA methylation in human T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Hara T
  • 学会等名: 38^<th> FEBS Congress
  • 発表場所: St.Petersburg, Russia
• [学会発表] HTLV-1 Tax activated NF-□B is involved in both cell growth and death (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Higuchi M, Fujii M. Nakamura M
  • 学会等名: 16th International Conference on Human Retrovirology : HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] CpG methylation abrogates KLF2-mediated transcriptional repression of telomerase in human T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Nakamura M.
  • 学会等名: Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington, USA
• [学会発表] Prostaglandin D2 receptor CRTH2: Discovery to function. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M.
  • 学会等名: 2013 Shanhai symposium on polyunsaturated fatty acids and metabolism
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1 Tax activated NF-κB is involved in both cell growth and death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Higuchi M, Fujii M. Nakamura M.
  • 学会等名: 16th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] DNA methylation is associated with constitutive expression of human telomerase in T leukemia cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M
  • 学会等名: IGBMC Chromatin : from Structure to Epigenetics Conference
  • 発表場所: Strasbourg, France
• [学会発表] Epigenetic modulation of hTERT expression in human T leukemia cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Nakamura M
  • 学会等名: ICC on Epigenetics in Lymphocyte Biology and Disease
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] DNA methylation is associated with constitutive expression of human telomerase in T leukemia cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M.
  • 学会等名: IGBMC Chromatin: from Structure to Epigenetics Conference
  • 発表場所: Strasbourg, France
• [学会発表] Epigenetic modulation of hTERT expression in human T leukemia cell lines. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara, T.
  • 学会等名: ICC on Epigenetics in Lymphocyte Biology and Disease
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Epigenetic modulation of telomerase gene transcription in human T cell leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Hara T
  • 学会等名: The 39th Meeting of the ISOBM
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] HTLV-1 Taxによる細胞の生死制御機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水口 真理子
  • 学会等名: 第70回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 成人Ｔ細胞白血病ウイルスTaxはREF52細胞では NF-κBのcanonical pathwayを活性化しない (2011)
  • 著者名/発表者名: 水越 てるみ
  • 学会等名: 第70回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] HTLV-1 TaxはNF-κB経路を介して細胞死を誘導する.
  • 著者名/発表者名: 水口 真理子
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 非血球細胞でのHTLV-1 TaxによるOX40リガンド・プロモーターのNF-κBサイトの不活性化.
  • 著者名/発表者名: 水越 てるみ
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Differential effects of HTLV-1 Tax on cell fate
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi, M.
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies Congresses 2011
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] Epigenetic modulation of telomerase gene transcription in human T cell leukemia
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M.
  • 学会等名: The 39th Meeting of the ISOBM
  • 発表場所: Florence
• [図書] Roles of HTLV-1 Tax in leukemogenesis of human T-cells. T-cell leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Hara T, Nakamura M
  • 出版者: InTech Press, Croatia
• [図書] T-Cell Leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi, M.
  • 出版者: Intech