大腸癌幹細胞の性質を規定するエピゲノムおよび機能性ＲＮＡの解明

• 研究課題/領域番号: 23501261
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 発がん
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 大腸癌 / 癌幹細胞 / エピジェネティクス / DNAメチル化 / microRNA / メチル化 / noncoding RNA

研究概要

大腸癌細胞のエピゲノムおよびmicroRNA発現を解析することで、大腸癌においてエピジェネティックに不活化されたmicroRNA遺伝子を複数同定した。大腸癌幹細胞性質にDNAメチル化酵素1型（DNMT1）が必要であることを明らかにし、さらにcancer initiating cellにおいて発現が変化するmicroRNAを複数同定した。大腸発癌過程におけるゲノム・エピゲノム変化を解析することで、発癌早期における分子異常を明らかにした。また前癌病変のDNAメチル化と内視鏡所見を統合解析することで、CpGアイランドメチル化形質（CIMP）陽性前癌病変の診断に有用な形態変化を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Colorectal carcinomas with CpG island methylator phenotype 1 frequently contain mutations in chromatin regulators (2014)
  • 著者名/発表者名: Tahara T, Yamamoto E, Madireddi P, Suzuki H, Maruyama R, Chung W, Garriga J, Jelinek J, Yamano HO, Sugai T, Kondo Y, Toyota M, Issa JP, Estecio MR
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 146 号: 5 ページ: 530-538
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-1865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of microRNA-31 with BRAF mutation, colorectal cancer survival, and serrated pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Nosho K (他18名), Igarashi H, Ito M, Nojima M, Yamamoto H, Shinomura Y
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 号: 4 ページ: 776-783
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt374
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 1 is essential for initiation of the colon cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita R,Hirohashi Y,Suzuki H, et al
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Pathology 巻: 94 号: 2 ページ: 322-329
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2012.10.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of a panel of microRNA genes is a novel biomarker for detection of bladder cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Suzuki H, Nojima M, Kitamura H, Yamamoto E, Maruyama R, Ashida M, Hatahira T, Kai M, Masumori N, Tokino T, Imai K, Tsukamoto T, Toyota M
  • 雑誌名: Eur Urol 巻: 63 号: 6 ページ: 1091-1100
  • DOI: 10.1016/j.eururo.2012.11.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between genomic alterations and metastatic behavior of colorectal cancer identified by array-based comparative genomic hybridization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Yamamoto E, Suzuki H
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 巻: 52(2) 号: 2 ページ: 140-9
  • DOI: 10.1002/gcc.22013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spontaneous rupture of an advanced pancreatoblastoma : aberrant RASSF1A methylation and CTNNB1 mutation as molecular genetic markers (2013)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Okada T, Miyagi H, Minato M, Suzuki H, Taketomi A
  • 雑誌名: J Pediatr Surg 巻: 48 号: 4 ページ: e29-e32
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2013.02.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] AKR1B10, a transcriptional target of p53, is Downregulated in Colorectal Cancers Associated with Poor Prognosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohashi T et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 11 号: 12 ページ: 1554-1163
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-13-0330-t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of miR-196a and HOTAIR drive malignant character in gastrointestinal stromal tumors (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Niinuma
  • 雑誌名: Cancer research 巻: 72 号: 5 ページ: 1126-36
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-1803
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel pit pattern identifies the precursor of colorectal cancer derived from sessile serrated adenoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yamamoto E, Yamano HO.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 巻: 107(3) 号: 3 ページ: 460-9
  • DOI: 10.1038/ajg.2011.457
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation and microRNA dysregulation in cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Mol Oncol 巻: 6 号: 6 ページ: 567-78
  • DOI: 10.1016/j.molonc.2012.07.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging links between epigenetic alterations and dysregulation of noncoding RNAs in cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruyama R, Suzuki H, Yamamoto E, Imai K, Shinomura Y
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 33 号: 2 ページ: 277-85
  • DOI: 10.1007/s13277-011-0308-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Methylation of RASGRF1 Is Associated with an Epigenetic Field Defect and Increased Risk of Gastric Cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takamaru H, Yamamoto E, Suzuki H.
  • 雑誌名: Cancer Prev Res (Phila) 巻: 5(10) 号: 10 ページ: 2012-2012
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-12-0056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic vulnerability to LINE-1 hypomethylation is a potential determinant of the clinicogenetic features of multiple myeloma (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nojima M, Suzuki H, Yasui H, Maruyama R, Yamamoto E, Ashida M, Itagaki M, Asaoku H, Ikeda H, Hayashi T, Imai K, Mori M, Tokino T, Ishida T, Toyota M, Shinomura Y
  • 雑誌名: Genome Med 巻: 4 ページ: 101-101
  • URL: http://genomemedicine.com/content/4/12/101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Dissection of Premalignant Colorectal Lesions Reveals Early Onset of the CpG Island Methylator Phenotype. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Suzuki H, Yamano HO
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181(5) 号: 5 ページ: 1847-61
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLCA2, a target of the p53 family, negatively regulates cancer cell migration and invasion (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Sugisaka J, Maruyama R, Sugisaka J, Tamura M, Sugisaka J, Suzuki H, Idogawa M, Shinomura Y, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther 巻: 13 号: 14 ページ: 1512-1521
  • DOI: 10.4161/cbt.22280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide analysis of DNA methylation identifies novel cancer-related genes in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Shitani M, Sasaki S, Akutsu N, Takagi H, Suzuki H, Nojima M, Yamamoto H, Tokino T, Hirata K, Imai K, Toyota M, Shinomura Y
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 33 号: 5 ページ: 1307-1317
  • DOI: 10.1007/s13277-012-0378-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant DNA methylation associated with aggressiveness of gastrointestinal stromal tumour (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y
  • 雑誌名: Gut 巻: 61 号: 3 ページ: 392-401
  • DOI: 10.1136/gut.2011.241034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide profiling of chromatin signatures reveals epigenetic regulation of microRNA genes in colorectal cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 号: 17 ページ: 5646-5658
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-1076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic alteration of DNA in mucosal wash fluid predicts invasiveness of colorectal tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Seiko Kamimae
  • 雑誌名: Cancer prevention research 巻: 4 号: 5 ページ: 674-83
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-10-0214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological and molecular features of colorectal serrated neoplasias with different mucosal crypt patterns (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano Y, Konishi K, Yamochi T, Katagiri A, Nozawa H, Suzuki H, Toyota M, Kubota Y, Muramoto T, Kobayashi Y, Tojo M, Konda K, Makino R, Kaneko K, Yoshikawa N, Ota H, Imawari M
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol 巻: 106 号: 7 ページ: 1351-1358
  • DOI: 10.1038/ajg.2011.76
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 negatively regulates the hepatoma growth factor HDGF (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Negishi H, Idogawa M, Yokota I, Koyama R, Kusano M, Suzuki H, Fujita M, Maruyama R, Toyota M, Saito T, Tokino T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 号: 22 ページ: 7038-47
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-1053
  • 査読あり
• [学会発表] 腸管洗浄液のメチル化検出による大腸癌診断法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田拓,山本英一郎,野島正寛,丸山玲緒,佐藤亜紀子,甲斐正広,山野泰穂,鈴木拓
  • 学会等名: 第33回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-02
• [学会発表] 消化器癌の発生や進展に関与する長鎖ncRNA の量的・質的異常の探索と臨床応用への試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山玲緒,山本英一郎,粂川昂平,津矢田明泰,鈴木亮,芦田仁己,甲斐正広,佐藤亜紀子,新沼猛,山野泰穂,菅井有,篠村恭久,時野隆至,鈴木拓
  • 学会等名: 第33回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-02
• [学会発表] がんエピゲノム解析による病態解明と診断応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] マイクロRNA 遺伝子のエピジェネティクス異常と臨床応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓,山本英一郎,丸山玲緒,鈴木 亮,清水崇,原田拓,山野泰穂,野島正寛,高塚伸太朗,新沼猛、甲斐正広,篠村恭久,今井浩三
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 消化器癌において重要な役割を果たす長鎖ncRNA の網羅的同定の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山玲緒,山本英一郎,粂川昂平,津矢田明泰,鈴木亮,芦田仁己,佐藤亜紀子,甲斐正広,山野泰穂,菅井有,篠村恭久,時野隆至,鈴木拓
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] マイクロRNA遺伝子のエピジェネティクス異常と臨床応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] microRNA遺伝子のメチル化を用いた膀胱癌新規バイオマーカーの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 第64回日本電気泳動学会総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Epigenetic silencing of neurotensin receptor type 1 (NTSR1) in colorectal tumor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromu Suzuki
  • 学会等名: AACR International Conference on Frontiers in Basic Cancer Research
  • 発表場所: National Harbor, MD, USA
• [学会発表] 大腸腫瘍におけるニューロテンシン受容体1型遺伝子のメチル化と臨床的意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 第9回日本消化管学会総会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 消化管腫瘍のエピゲノムおよびnon-coding RNA 解析による分子マーカー探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓
  • 学会等名: 第32回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] microRNA-196a とHOTAIRの過剰発現は消化管間質腫瘍の悪性度と相関する (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓,新沼猛,野島正寛,丸山玲緒,山本英一郎,甲斐正広,能正勝彦,山本博幸,時野隆至,今井浩三,篠村恭久
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 大腸癌においてエピジェネティックに抑制されている長鎖ncRNA の網羅的同定の試み (2012)
  • 著者名/発表者名: 丸山玲緒,粂川昇平,山本英一郎,井戸川雅史,野島正寛,甲斐正広,能正勝彦,佐々木泰史,山野泰穂,菅井有,篠村恭久,時野隆至,鈴木拓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 大腸腫瘍におけるニューロテンシン受容体1 型遺伝子のメチル化と臨床的意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎,鈴木拓,神前正幸,丸山玲緒,山野泰穂,澤田武,能正勝彦,山本博幸,甲斐正広,時野隆至,菅井有,今井浩三,篠村恭久
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 大腸腫瘍におけるニューロテンシン受容体1 型遺伝子のメチル化と臨床的意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓,山本英一郎,丸山玲緒,山野泰穂,甲斐正広,山本博幸,篠村恭久
  • 学会等名: 第23回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] miR-196aおよびHOTAIR の過剰発現は消化管間質腫瘍の悪性度を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓,野島正寛,丸山玲緒,山本英一郎,津矢田明泰,篠村恭久
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Upregulation of miR-196a and HOTAIR drive malignant character in gastrointestinal stromal tumor (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 大腸腫瘍におけるニューロテンシン受容体１型遺伝子のメチル化と臨床的意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 第20回日本消化器病関連学会週間(JDDW)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 大腸腫瘍におけるニューロテンシン受容体１型遺伝子のメチル化と臨床的意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 第23回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 大腸がんのエピゲノム解析によるがん関連miRNA遺伝子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 日本食品化学工学学会第59回大会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌のエピゲノム解析による癌関連miRNA 遺伝子の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓,山本英一郎,丸山玲緒,篠村恭久,今井浩三,豊田実
  • 学会等名: 第31回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-02
• [学会発表] 消化管癌におけるmicroRNA 遺伝子のエピジェネティックな不活化の網羅的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓,山本英一郎,篠村恭久
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] エピゲノム解析による造血器腫瘍の新たな分子標的の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 豊田実,野島正寛,鈴木拓,丸山玲緒,山本英一郎,甲斐正広,時野隆至,篠村恭久,今井浩三
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 大腸癌のエピゲノム解析からアプローチする癌関連miRNA の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓,山本英一郎,野島正寛,丸山玲緒,高丸博之,甲斐正広,時野隆至,今井浩三,豊田実,篠村恭久
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 大腸癌におけるmicroRNA 遺伝子のエピジェネティックな制御の網羅的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓,山本英一郎,丸山玲緒,野島正寛,今井浩三,篠村恭久,豊田実
  • 学会等名: 第22回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 佐賀
• [学会発表] microRNA遺伝子のエピジェネティクス異常によるがん診断
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第9回トランスレーショナルリサーチワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌におけるmiRNA遺伝子のエピジェネティックな制御の解析
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Genome-wide profiling of chromatin signatures reveals epigenetic regulation of microRNA genes in colorectal cancer
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] The origin of colorectal cancer with CpG island methylator phenotype
  • 著者名/発表者名: 鈴木 拓
  • 学会等名: International Society of Oncology and Biomarker (ISOBM) 2011
  • 発表場所: イタリア・フィレンツェ