環境標的治療法開発のためのＳｐ１依存性癌細胞新規低酸素応答メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 23501280
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所)
• 研究代表者: 小井詰 史朗 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), その他部局等, その他 (60416063)
• 研究分担者: 宮城 洋平 神奈川県立がんセンター臨床研究所, 部長 (00254194)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ハイポキシア / 卵巣癌 / 遺伝子発現

研究概要

近年、低酸素環境等癌を取り巻く微細な環境の重要性が明らかにされ、これを標的とした治療法が開発されているが副作用の問題等克服すべき課題は多い。申請者らは、血液凝固第７因子遺伝子が低酸素環境下で活性化を受け、そのメカニズムこれまでに知られる一般的なメカニズムとは異なり、HIF2タンパク質がSp1タンパク質と作用することにより間接的に遺伝子を活性化する新しいメカニズムであることを見出した。本研究においてこの遺伝子活性化の詳細なメカニズム解明と同じメカニズムで活性化される遺伝子を探索し、その癌における役割を検討した。その結果、ICAM-1タンパク質が卵巣明細胞癌細胞の進展に寄与することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Annexin A4 is involved in proliferation, chemoresistance and migration and invasion in ovarian clear cell adenocarcinoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mogami T, Yokota N, Asai-sato M, Yamada R, Koizume S, Sakuma Y, Yoshihara M, Nakamura Y, Takano Y, Hirahara F, Miyagi Y, and Miyagi E.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8 号: 11 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced autophagy is required for survival in EGFR-independent EGFR-mutant lung adenocarcinoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Matsukuma S, Nakamura Y, Yoshihara M, Koizume S, Sekiguchi H, Saito H, Nakayama H, Kameda Y, Yokose T, Oguni S, Niki T, and Miyagi Y.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 93 号: 10 ページ: 1137-1146
  • DOI: 10.1038/labinvest.2013.102
  • 査読あり
• [雑誌論文] NF-kB signaling is activated and confers resistance to apoptosis in three-dimentionally cultured EGFR-mutant lung adenocarcinoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma, Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 243 号: 4 ページ: 667-671
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF2α-Sp1 interaction mediates a deacetylation-dependent FVII-gene activation under hypoxic conditions in ovarian cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Ito S, Miyagi E, Hirahara F, Nakamura Y, Sakuma Y, Osaka H, Takano Y, Ruf W, Miyagi Y
  • 雑誌名: Nucleic Acid Research 巻: 40(12) 号: 12 ページ: 5389-5401
  • DOI: 10.1093/nar/gks201
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between RAS gene mutations and clinical characteristics in follicular thyroid tumors: new insights from a single center and a large patient cohort (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukahori M, Yoshida A, Hayashi H, Yoshihara M, Matsukuma S, Sakuma Y, Koizume S, Okamoto N, Kondo T, Masuda M, and Miyagi Y
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 22 号: 7 ページ: 683-689
  • DOI: 10.1089/thy.2011.0261
  • 査読あり
• [雑誌論文] WZ4002, a third-generation EGFR inhibitor, can overcome anoikis resistance in EGFR-mutunt lung adenocarcinomas more efficiently than Src inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, et al
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 92 号: 3 ページ: 371-383
  • DOI: 10.1038/labinvest.2011.187
  • 査読あり
• [雑誌論文] The association between RAS gene mutations and clinical characteristics in follicular thyroid tumors: new insights from a single center and a large patient cohort. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukahori, M
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 22 ページ: 683-689
  • DOI: 10.1089/thy.2011-0261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and precise detection of UGT1A1 polymorphisms with a modified loop-hybrid mobility shift assay using Cy5-labeled loop probes (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsukuma S, Saito H, Yamada K, Okamoto N, Ishikawa T, Yoshihara M, Koizume S, Sakuma Y, and Miyagi Y
  • 雑誌名: Clin. Chim. Acta. 巻: 412 号: 17-18 ページ: 1668-1672
  • DOI: 10.1016/j.cca.2011.05.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential detection of KRAS mutations in codons 12 and 13 with a modified loop-hybrid (LH) mobility shift assay using an insert-type LH-generator (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsukuma S, Yoshihara M, Suda T, Shiozawa M, Akaike M, Ishikawa, T, Koizume S, Sakuma Y, and Miyagi Y
  • 雑誌名: Clin. Chim. Acta. 巻: 412 号: 19-20 ページ: 1874-1878
  • DOI: 10.1016/j.cca.2011.06.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABT-263, a Bcl-2 inhibitor, enhances the susceptibility of lung adenocarcinoma cells treated with Src inhibitors to anoikis (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Tsunezumi J, Nakamura Y, Yoshihara M, Matsukuma S, Koizume S, and Miyagi Y
  • 雑誌名: Oncol. Rep. 巻: 25 号: 3 ページ: 661-667
  • DOI: 10.3892/or.2010.1123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and precise detection of UGT1A1 polymorphisms with a modified loop-hybrid mobility shift assay using Cy5-labeled loop probes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsukuma, S
  • 雑誌名: Clin. Chim. Acta. 巻: 412 ページ: 1668-1672
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential detection of KRAS mutations in codons 12 and 13 with a modified loop-hybrid (LH) mobility shift assay using an insert-type LH-generator. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsukuma, S
  • 雑誌名: Clin. Chim. Acta. 巻: 412 ページ: 1874-1878
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mild phenotype in Pelizaeus-Merzbacher disease caused by a PLP1-specific mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Osaka H, Koizume S, Aoyama H, Iwamoto H, Kimura S, Nagai J, Kurosawa K, and Yamashita S
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 32 号: 9 ページ: 703-707
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2009.11.004
  • NAID: 10027492517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-production of tissue factor-coagulation factor VII complex by ovarian cancer cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Yokota, N., Koizume, S., Miyagi, E., Hirahara, F., Nakamura, Y., Kikuchi, K., Ruf, W., Sakuma, Y. Tsuchiya, E., and Miyagi, Y
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 101 号: 12 ページ: 2023-2029
  • DOI: 10.1038/sj.bjc.6605406
  • 査読あり
• [雑誌論文] HNF-4-independent synthesis of coagulation factor VII in breast cancer cells and its inhibition by targeting selective histone acetyltransferase (2009)
  • 著者名/発表者名: Koizume, S., Yokota, N., Miyagi, E., Hirahara, F., Nakamura, Y., Sakuma, Y., Yoshida, A., Kameda, Y., Tsuchiya, E. and Miyagi, Y
  • 雑誌名: Mol. Cancer Res. 巻: 7 号: 12 ページ: 1928-1936
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-09-0372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Breast cancer phenotypes regulated by tissue factor-factor VII : possible therapeutic targets
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Miyagi Y. World. J. Ciln
  • 雑誌名: Oncol. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 相乗的ICAM1 発現誘導の阻害は明細胞卵巣腫瘍の増殖を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗、伊藤 慎、吉原 光代、中村 圭靖、宮城 悦子、平原 史樹、高野 康雄、宮城 洋平
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 卵巣癌細胞により分泌される組織因子含有マイクロパーティクルの性質 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 慎、小井詰 史朗、吉原 光代、中村 圭靖、宮城 悦子、平原 史樹、高野 康雄、宮城 洋平
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 前立腺がんにおけるSPOP 遺伝子変異の頻度は本邦例と米国からの報告例の間に差を認めない (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮城洋平、松隈 章一、吉原 光代、中村 圭靖、小井詰 史朗、岸田 健、横瀬 智之、高野 康雄
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 虚血性環境下相乗的に発現誘導されるICAM-1 は卵巣明細胞腫瘍の増殖を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗、宮城 洋平
  • 学会等名: 第11回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 虚血性環境下相乗的に発現誘導されるCD69 は卵巣明細胞癌において細胞運動能、浸潤能を亢進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 金山 知彦、小井詰 史朗、宮城 洋平
  • 学会等名: 第11回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 虚血性環境下相乗的に発現誘導されるCD69は卵巣明細胞癌において細胞運動能、浸潤能を亢進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 金山 知彦、小井詰 史朗、宮城 洋平
  • 学会等名: 第１１回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 仙台（東北大学）
• [学会発表] 虚血性環境下相乗的に発現誘導されるICAM-1は卵巣明細胞腫瘍の増殖を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗、宮城 洋平
  • 学会等名: 第１１回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 仙台（東北大学）
• [学会発表] 前立腺がんにおけるSPOP遺伝子変異の頻度は本邦例と米国からの報告例の間に差を認めない (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮城洋平、松隈 章一、吉原 光代、中村 圭靖、小井詰 史朗、岸田 健、横瀬 智之、高野 康雄
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 卵巣癌細胞により分泌される組織因子含有マイクロパーティクルの性質 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 慎、小井詰 史朗、吉原 光代、中村 圭靖、宮城 悦子、平原 史樹、高野 康雄
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 相乗的ICAM1発現誘導の阻害は明細胞卵巣腫瘍の増殖を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗、伊藤 慎、吉原 光代、中村 圭靖、宮城 悦子、平原 史樹、高野 康雄
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] HIF2/Sp1/mTOR 相互作用によるICAM1 発現は虚血性環境における卵巣癌細胞生存を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗、宮城 悦子、平原 史樹、吉原 光代、高野 康雄、宮城 洋平
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 肝細胞癌で発現する異所性TFPI1 による癌細胞での接着阻害 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 慎、小井詰 史朗、高野 康雄、宮城洋平
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 甲状腺濾胞性腫瘍におけるRAS 遺伝子変異の頻度と臨床病理学的意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮城洋平、吉田 明、松隈 章一、佐久間 裕司、小井詰 史朗、吉原 光代、岡本 直幸、横瀬 智之、近藤 哲夫、高野 康雄
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 卵巣明細胞癌において低酸素、低血清環境下HIF, Sp1 依存的に相乗的に発現誘導される遺伝子とその機能について (2012)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗、宮城 洋平
  • 学会等名: 第9回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] HIF2α/Sp1/mTOR interaction mediates a deacetylation-dependent FVII gene activation under serum deprived condition in ovarian cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiro Koizume, Etsuko Miyagi, Fumiki Hirahara, Yasuo Takano, Wolfram Ruf, and Yohei Miyagi
  • 学会等名: The 103^<th> AACR annual meeting
  • 発表場所: Chicago, IL
• [学会発表] Functional analysis of annexin A4 and the implication in ovarian clear cell carcinoma (OCCA) phenotypes (2012)
  • 著者名/発表者名: Tae Mogami, Naho Yokota, Mitsuyo Yoshihara, Yoshiyasu Nakamura, Yuji Sakuma, Shiro Koizume, Mikiko Asai-Sato, Etsuko Miyagi, Fumiki Hirahara, and Yohei Miyagi
  • 学会等名: The 103^<th> AACR annual meeting
  • 発表場所: Chicago, IL
• [学会発表] HIF2a/Sp1/mTOR interaction mediates a deacetylation-dependent FVII gene activation under serum deprived condition in ovarian cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗
  • 学会等名: AACR annual meeting 2012
  • 発表場所: シカゴ
• [学会発表] Functional analysis of annexin A4 and the implication in ovarian clear cell carcinoma (OCCA) phenotypes (2012)
  • 著者名/発表者名: 最上 多恵
  • 学会等名: AACR annual meeting 2012
  • 発表場所: シカゴ
• [学会発表] HIF1/Sp1/mTOR相互作用によるICAM1発現は虚血性環境における卵巣癌細胞生存を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗
  • 学会等名: 第７１回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 肝細胞癌で発現する異所性TFPI1による癌細胞での接着阻害 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 慎
  • 学会等名: 第７１回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 甲状腺濾胞性腫瘍におけるRAS遺伝子変異の頻度と臨床病理学的意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮城洋平
  • 学会等名: 第７１回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 卵巣明細胞癌において低酸素、低血清環境下HIF, Sp1依存的に相乗的に発現誘導される遺伝子とその機能について (2012)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗
  • 学会等名: 第10回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 卵巣明細胞癌においてHIF2α/Sp1/mTOR相互作用は脱アセチル化依存性転写を誘導するあ (2011)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗、宮城 悦子、平原 史樹、中村 圭靖、高野 康雄、宮城 洋平
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌で高発現するannexin A4の機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 最上 多恵、横田 奈朋、伊藤 慎、吉原 光代、中村 圭靖、佐久間 裕司、小井詰 史朗、辻 祥太郎、宮城 悦子、平原 史樹、宮城 洋平
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 肝細胞癌で見られるTF 及びTFPI1 の特異的な発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 慎、小井詰 史朗、中村 圭靖、高野康雄、宮城 洋平
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 浮遊状態のEGFR 変異陽性肺腺癌細胞は恒常的EGFR 活性化によりapoptosis を回避する (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐久間 裕司、中村 圭靖、吉原 光代、小井詰 史朗、宮城 洋平
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 低酸素、低血清環境下HIF2α, Sp1 依存的に相乗的に発現誘導される遺伝子について (2011)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗、宮城 洋平
  • 学会等名: 第9回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌におけるANXA4 発現の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 最上 多恵、 横田 奈朋、 常住 淳、 辻祥太郎、 小井詰 史朗、佐藤 美紀子、宮城 悦子、宮城 洋平、平原 史樹
  • 学会等名: 第10回日本婦人科がん分子標的研究会学術集会
  • 発表場所: 松江
• [学会発表] Hypoxic activation of FVII gene in cancer cells mediated by interaction among HIF2α, Sp1, and HDAC4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Miyagi E, Hirahara F, Nakamura Y, Takano Y, Ruf W, Miyagi Y
  • 学会等名: The 102^<th> AACR annual meeting
  • 発表場所: Orlando, FA
• [学会発表] HIF2α-Sp1 相互作用が関与するFVII 遺伝子低酸素発現誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗、宮城 洋平
  • 学会等名: 第8回がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Hypoxic activation of FVII gene in cancer cells mediated by interaction among HIF2&#61537;, Sp1, and HDAC4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Koizume S
  • 学会等名: The 102th AACR annual meeting
  • 発表場所: Orlando, FA
• [学会発表] 卵巣明細胞癌においてHIF2alpha/Sp1/mTOR相互作用は脱アセチル化依存性転写を誘導する。
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗
  • 学会等名: 第７０回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌で高発現するannexin A4の機能解析
  • 著者名/発表者名: 最上 多恵
  • 学会等名: 第７０回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 肝細胞癌で見られるTF及びTFPI1の特異的な発現
  • 著者名/発表者名: 伊藤 慎
  • 学会等名: 第７０回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 浮遊状態のEGFR変異陽性肺腺癌細胞は恒常的EGFR活性化によりapoptosisを回避する。
  • 著者名/発表者名: 佐久間 裕司
  • 学会等名: 第７０回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 低酸素、低血清環境下HIF2&#61537;, Sp1依存的に相乗的に発現誘導される遺伝子について
  • 著者名/発表者名: 小井詰 史朗
  • 学会等名: 第９回 がんとハイポキシア研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌におけるANXA4発現の解析
  • 著者名/発表者名: 最上 多恵
  • 学会等名: 第１０回日本婦人科がん分子標的研究会学術集会
  • 発表場所: 松江
• [図書] Ectopic synthesis of coagulation factor VII in breast cancer cells: Mechanisms, functional correlates, and potential for a new therapeutic target. Breast Cancer : Current and Alternative Therapeutic Modalities (2011)
  • 著者名/発表者名: Koizume S, Miyagi Y
  • 出版者: INTECH
• [図書] Breast Cancer: Current and Alternative Therapeutic Modalities (2011)
  • 著者名/発表者名: Koizume S
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: INTECH
• [備考]
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/index.html
• [備考] 神奈川県立がんセンター臨床研究所
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/index.html
• [備考]
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/index.html