末梢におけるＦＯＸＰ３陽性制御性Ｔ細胞への分化メカニズム解析とがん治療への応用

• 研究課題/領域番号: 23501284
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍免疫学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 宮原 慶裕 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10582083)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 免疫抑制 / 腫瘍免疫

研究概要

申請者らが独自に作製した誘導 Tregs(iTreg)細胞培養方法 (ナイーブT細胞をJak3阻害剤存在下で3日間培養を行いiTreg前駆細胞に分化させ、その後IL-2を添加し3日間培養を続けることによりFoxp3陽性iTreg細胞に分化増殖)を用い、どのような因子が影響を与えるか解析を行った。Jak3阻害剤の標的が主にIL-2であることを見出し、また、Foxp3陰性iTreg前駆細胞からFoxp3陽性iTreg細胞への分化段階においてはIL-4が最も強く阻害すること等を含めて明らかにした。得られた結果は、制御性T細胞の機能を抑制することによって効果的な癌治療を開発する基盤となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin-21 is a critical regulator of CD4 and CD8 T cell survival during priming under Interleukin-2 deprivation conditions (2014)
  • 著者名/発表者名: Khattar M, Miyahara Y, Schroder PM, Xie A, Chen W, Stepkowski SM
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(1)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-dependent effects of NY-ESO-1 protein vaccine complexed with cholesteryl pullulan (CHP-NY-ESO-1) on immune responses and survival benefits of esophageal cancer patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Wada H, Muro K, Niwa Y, Ueda S, Miyata H, Takiguchi S, Sugino SH, Miyahara Y, Ikeda H, Imai N, Sato E, Yamada T, Osako M, Ohnishi M, Harada N, Hishida T, Doki Y, Shiku H
  • 雑誌名: J Transl Med 巻: 11 ページ: 246-246
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dynamic dual role of IL-2 signaling in the two-step differentiation process of adaptive regulatory T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Guo Z, Khattar M, Schroder PM, Miyahara Y, Wang G, He X, Chen W, Stepkowski SM
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190(7) ページ: 3153-3162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-dependent effects of NY-ESO-1 protein vaccine complexed with cholesteryl pullulan (CHP-NY-ESO-1) on immune responses and survival benefits of esophageal cancer patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Wada H, Muro K, Niwa Y, Ueda S, Miyata H, Takiguchi S, Sugino SH, Miyahara Y, Ikeda H, Imai N, Sato E, Yamada T, Osako M, Ohnishi M, Harada N, Hishida T, Doki Y, Shiku H
  • 雑誌名: Journal of translational medicine 巻: 5;11 号: 1 ページ: 246-246
  • DOI: 10.1186/1479-5876-11-246
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dynamic dual role of IL-2 signaling in the two-step differentiation process of adaptive regulatory T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Guo Z, Khattar M, Schroder PM, Miyahara Y, Wang G, He X, Chen W, Stepkowski SM
  • 雑誌名: Journal of immunology 巻: 190(7) 号: 7 ページ: 3153-3162
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200751
  • 査読あり
• [雑誌論文] siRNA-mediated silencing of PD-1 ligands enhances tumor-specific human T-cell effector functions (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwamura K, Kato T, Miyahara Y, Naota H, Mineno J, Ikeda H, Shiku H
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 19(10) ページ: 959-966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-TCRβ mAb induces long-term allograft survival by reducing antigen-reactive T cells and sparing regulatory T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyahara Y, Khattar M, Schroder PM, Mierzejewska B, Deng R, Han R, Hancock WW, Chen W, Stepkowski SM
  • 雑誌名: Am J Transplant 巻: 12(6) ページ: 1409-1418
  • 査読あり
• [雑誌論文] anti-TCRβ mAb Induces Long-Term Allograft Survival by Reducing Antigen-Reactive T Cells and Sparing Regulatory T Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Miyahara, M. Khattar, P. M. Schroder, B. Mierzejewska, R. Deng, R. Han, W. W. Hancock, W. Chen, S. M. Stepkowski
  • 雑誌名: American Journal of Transplantation 巻: 12(6) 号: 6 ページ: 1409-1418
  • DOI: 10.1111/j.1600-6143.2012.04006.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] H.Intratumoral injection of Propionibacterium acnes suppresses malignant melanoma by enhancing Th1 immune responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Yamanaka K, Linan W, Miyahara Y, Akeda T, Nakanishi T, Kitagawa H, Kakeda M, Kurokawa I, Shiku H, Gabazza EC, Mizutani
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(12)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intratumoral injection of Propionibacterium acnes suppresses malignant melanoma by enhancing Th1 immune responses (2011)
  • 著者名/発表者名: K Tsuda, K Yamanaka, W ang L,Y Miyahara, T Akeda, T Nakanishi, H Kitagawa, M Kakeda, I Kurokawa, H Shiku, E C. Gabazza, and H Mizutani
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(12) 号: 12 ページ: e29020-e29020
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0029020
  • 査読あり
• [学会発表] Adoptive transfer of wild-type TCR-gene transduced T lymphocytes targeting MAGE-A4 antigen to patients with refractory esophageal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: S Kageyama, H Ikeda, N Imai, M Ishihara, Y Miyahara, S Ueda, T Ishikawa, H Naota, K Ohishi, T Shiraishi, N Inoue, M Tanabe, T Kidokoro, H Yoshioka, D Tomura, I Nukaya, J Mineno, K Takesako, N Katayama, H Shiku
  • 学会等名: American Assosication for Cancer Research Annual meeting
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-04-05
• [学会発表] Adoptive transfer of TCR gene-transduced lymphocytes targeting MAGE-A4 for refractory esophageal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Y Miyahara, S Kageyama, H Ikeda, M Ishihara, N Katayama, D Tomura, I Nukaya, J Mineno, K Takesako, H Shiku
  • 学会等名: ITOC-1 Immunotherapy of Cancer Conference
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2014-03-12
• [学会発表] Adoptive transfer of TCR gene-transduced lymphocytes targeting MAGE-A4 for refractory esophageal cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Miyahara, Shinichi Kageyama, Hiroaki Ikeda, Mikiya Ishihara, Naoyuki Katayama, Daisuke Tomura, Ikuei Nukaya, Junichi Mineno, Kazuto Takesako, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: ITOC-1 Immunotherapy of Cancer Conference
  • 発表場所: ミュンヘン ドイツ
• [学会発表] 化療・放射線療法後、胃全摘、膵尾部切除、脾摘、右腎摘、横行結腸部分切除、脳転移2回、肺転移で活性化リンパ輸注療法を続けているQOL 良好な長期生存例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片平智行、坂本英至、関行雄、三村三喜男、吉岡洋、都築豊徳、二村舞子、金田次弘、宮原慶裕、珠玖洋
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2013-12-05
• [学会発表] (2013)
  • 著者名/発表者名: H Ikeda, S Kageyama, N Imai, Y Miyahara, M Ishihara, N Katayama, H Yoshioka, D Tomura, I Nukaya, J Mineno, K Takesako, H Shiku
  • 学会等名: 28^<th> Annual Meeting of Society for Immunotherapy of Cancer
  • 発表場所: National Harbor, MD, USA
  • 年月日: 2013-11-07
• [学会発表] HLA-A0206+NY-ESO-1+tumor cell lines can be recognized by HLA-A0201 restricted-NY-ESO-1(p157-165) specific TCRs (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮原慶裕、杉野早穂子、王立楠、葛島清隆、藤田知信、河上裕、岡本幸子、天石泰典、峰野純一、珠玖洋
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] MAGE-A4 発現食道癌における抗原特異的 TCR 遺伝子導入リンパ球輸注後の in vivo 血中持続 (2013)
  • 著者名/発表者名: 影山慎一、池田裕明、今井奈緒子、上田修吾、石川剛、直田浩明、宮原慶裕、吉岡広文、戸村大助、糠谷育衛、峰野純一、片山直之、珠玖洋
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] MAGE-A4 特異的 T 細胞受容体を用いた遺伝子免疫治療における免疫モニタリング (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉野早穂子、宮原慶裕、上田修吾、石川剛、古倉聡、池田裕明、影山慎一、糠谷育衛、戸村大助、吉岡広文、峰野純一、珠玖洋
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] 進行・再発固形癌に対するCHP-MAGE-A4 がんワクチン療法第 I 相臨床試験 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上田修吾、影山慎一、宮原慶裕、珠玖洋
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] Serological analysis of "antigen spreading" induced by cholesteryl pullulan (CHP)-MAGEA4 vaccination (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀早穂子、宮原慶裕、影山慎一、池田裕明、藤田知信、河上裕、上田修吾、宮本正樹、土川貴裕、平野聡、川上和孝、五島直樹、珠玖洋
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-09-19
• [学会発表] 食道癌を対象にしたTCR 遺伝子導入リンパ球輸注療法における輸注細胞の血中動態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 影山慎一、池田裕明、宮原慶裕、今井奈緒子、石原幹也、斉藤佳菜子、片山直之、上田修吾、戸村大助、糠谷育衛、峰野純一、竹迫一任、珠玖洋
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-09-19
• [学会発表] 子宮平滑筋肉腫長期生存例における活性化リンパ球輸注療法の効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片平智行、長谷川正規、金田次弘、二村舞子、原田智子、細井延行、倉内修、藤田興一、青田泰博、宮原慶裕、珠玖洋
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-09-19
• [学会発表] 食道癌を対象にしたMAGE-A4 特異的TCR 遺伝子導入リンパ球輸注における輸注細胞の体内動態と臨床評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 影山慎一、池田裕明、今井奈緒子、石原幹也、斉藤佳菜子、上田修吾、石川剛、古倉聡、直田浩明、宮原慶裕、城所知秀、井上直樹、田辺雅茂、吉岡広文、戸村大助、糠谷育衛、岡本幸子、峰野純一、白石泰三、大石晃嗣、片山直之、珠玖洋
  • 学会等名: 第17回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 宇部
  • 年月日: 2013-07-03
• [学会発表] ANTIGEN RECEPTOR GENE-MODIFIED LYMPHOCYTES : HARNESSING T CELLS FOR EFFECTIVE CANCER TREATMENT WITH NOVEL VECTORS AND MANIPULATIONS (2013)
  • 著者名/発表者名: H Ikeda, S Kageyama, N Imai, Y Miyahara, M Ishihara, A Kawamura, M Yamane, D Tomura, S Okamoto, I Nukaya, J Mineno, K Takesako, N Katayama, H Shiku
  • 学会等名: American Assosication for Cancer Research Annual meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2013-04-05
• [学会発表] HLA-A0206+ NY-ESO-1+ tumor cell lines can be recognized by HLA-A0201 restricted-NY-ESO-1(p157-165) specific TCRs (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Miyahara, Sahoko Sugino, Linan Wang, Kiyotaka Kuzushima, Tomonobu Fujita, Yutaka Kawakami, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Junichi Mineno, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Immuno-monitoring of adoptive immunotherapy using patient’s autologous T cells redirected by MAGE-A4 specific TCR gene transduction (2013)
  • 著者名/発表者名: Sahoko Sugino, Yoshihiro Miyahara, Shugo Ueda, Takeshi Ishikawa, Satoshi Kokura, Hiroaki Ikeda, Shinichi Kageyama, Ikuei Nukaya, Daisuke Tomura, Hirofumi Yoshioka, Junichi Mineno, Hiroshi Shiku
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 遺伝子改変T 細胞の臨床応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池田裕明、影山慎一、宮原慶裕、今井奈緒子、石原幹也、岡本幸子、糠谷育衛、峰野純一、竹迫一任、珠玖洋
  • 学会等名: 第16回日本癌免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-07-26
• [学会発表] 食道癌症例を対象にしたTCR 遺伝子導入リンパ球輸注後の血中細胞動態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 影山慎一、池田裕明、宮原慶裕、堀早穂子、斉藤佳菜子、今井奈緒子、岡本幸子、戸村大助、糠谷育衛、峰野純一、竹迫一任、片山直之、珠玖洋
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Protein array-based serological analysis of immune responses induced by cholesteryl pullulan (CHP)-MAGEA4 vaccination (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮原慶裕、堀早穂子、山本明美、白倉和子、前田優香、西川博嘉、上田修吾、宮本正樹、川上和孝、五島直樹、村岡大輔、原田直純、藤田知信、河上裕、池田裕明、影山慎一、珠玖洋
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] ヒト腫瘍抗原特異的T 細胞へのPD-L1/PD-L2 siRNA 導入によるT 細胞機能の増強 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩村康一、加藤琢磨、宮原慶裕、直田浩明、峰野純一郎、池田浩明、竹迫一任、珠玖洋
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] ヒト腫瘍抗原特異的T 細胞へのPD-L1/PD-L2 siRNA 導入によるT 細胞機能の増強 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩村康一、加藤琢磨、宮原慶裕、直田浩明、峰野純一郎、池田浩明、竹迫一任、珠玖洋
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Protein array-based serological analysis of immune responses induced by cholesteryl pullulan (CHP)-MAGEA4 vaccination (2011)
  • 著者名/発表者名: Y Miyahara, S Hori, A Yamamoto, K Shirakura, Y Maeda, H Nishikawa, S Ueda, et.al.
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] Clinical application of TCR gene-transduced lymphocytes for patients with epitherial cancer and other types of malignancy: In vivo persistence of adoptively transferred TCR gene-transduced lymphocytes with anti-tumor reactivity in patients
  • 著者名/発表者名: H Ikeda, S Kageyama, N Imai, Y Miyahara, M Ishihara, N Katayama, H Yoshioka, D Tomura, I Nukaya, J Mineno, K Takesako, H Shiku
  • 学会等名: 2013 European society of gene & cell therapy (ESGCT) and SETGyC Collaborative Congress
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [図書] 抗CTLA-4 抗体による免疫制御機構の解除. 臨床免疫・アレルギー科 特集I;腫瘍の免疫回避機構 vol.56 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮原慶裕、珠玖洋
• [備考]
  • URL: http://www.shikuken.jp/about/history/