上皮成長因子受容体阻害剤耐性肺癌におけるＰＩ３キナーゼ経路を中心とした耐性克服

• 研究課題/領域番号: 23501311
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 猶木 克彦 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (40265806)
• 連携研究者: 副島 研造 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (30236145) ; 池村 辰之助 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (30445291)
• 研究協力者: 浜本 純子 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (40570239)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 耐性肺癌 / 上皮成長因子受容体阻害剤 / 線維芽細胞増殖因子 / 分子標的治療 / 繊維芽細胞増殖因子 / PI3キナーゼ

研究概要

EGFR変異陽性肺癌にはEGFR阻害剤が著効するが、多くは1年以内に増悪（耐性化）するため、その克服が重要である。
細胞株を用いた検討により、これまで報告されていない繊維芽細胞増殖因子（FGF）および受容体（FGFR）が、EGFR阻害剤耐性に関与することを明らかにした。臨床検体では、FGF9高発現が肺癌患者の予後に関係することを見出した。FGFを肺上皮細胞に導入すると形質転換し、免疫不全マウスでの腫瘍形成が促進し、FGF阻害剤によりそれが抑制された。FGF/FGFR経路が肺癌の予後・腫瘍形成・耐性化に関与しており、治療標的となることを、細胞株から臨床検体レベルまでにおいて系統的に明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of fibroblast growth factor 9 is associated with poor prognosis in patients with resected non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohgino K, Soejima K, Yasuda H, Hayashi Y, Hamamoto J, Naoki K, Arai D, Ishioka K, Sato T, Terai H, Ikemura S, Yoda S, Tani T, Kuroda A, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 83 号: 1 ページ: 90-6
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2013.10.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of microRNAs differentially expressed between lung squamous cell carcinoma and lung adenocarcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto J, Soejima K, Yoda S, Naoki K, Nakayama S, Satomi R, Terai H, Ikemura S, Sato T, Yasuda H, Hayashi Y, Sakamoto M, Takebayashi T, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 8(2) 号: 2 ページ: 456-462
  • DOI: 10.3892/mmr.2013.1517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the FGF2-FGFR1 Autocrine Pathway: A Novel Mechanism of Acquired Resistance to Gefitinib in NSCLC Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Terai H, Soejima K, Yasuda H, et al
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 759-767
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-12-0652
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肺癌における最新の分子標的治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 猶木克彦
  • 雑誌名: 東京内科医会会誌 巻: 28巻3号 ページ: 248-253
• [雑誌論文] 肺癌治療の進歩 EGFR 阻害剤を使いこなす (2013)
  • 著者名/発表者名: 猶木克彦
  • 雑誌名: 日本呼吸ケア・リハビリテーション学会誌 巻: 23巻3号 ページ: 274-278
  • NAID: 130005123216
• [学会発表] EXPRESSION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR-9 IS ASSOCIATED WITH POOR PROGNOSIS OF RESECTED NON-SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Ohgino, Kenzo Soejima, Hiroyuki Yasuda, Yuichiro Hayashi, Tetsuo Tani, Aoi Kuroda, Daisuke Arai, Kota Ishioka, Takashi Sato, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura, Sohei Nakayama, Satoshi Yoda, Junko Hamamoto, Katsuhiko Naoki, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: 第15回世界肺癌学会総会
  • 発表場所: オーストラリア(シドニー)
  • 年月日: 2013-10-29
• [学会発表] CHARACTERISTICS OF RE-BIOPSIED NSCLC PATIENTS WITH ACQUIRED RESISTANCE TO EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Arai, Kenzo Soejima, Hiroyuki Yasuda, Tetsuo Tani, Aoi Kuroda, Kota Ishioka, Keiko Ohgino, Takashi Sato, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura, Junko Hamamoto, Katsuhiko Naoki, Yuichiro Hayashi, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: 第15回世界肺癌学会総会
  • 発表場所: オーストラリア(シドニー)
  • 年月日: 2013-10-28
• [学会発表] EGFR-TKI 耐性化後に再生検を行った非小細胞肺癌17例の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒井大輔,副島研造,猶木克彦,石岡宏太,扇野圭子,佐藤崇,安田浩之,林雄一郎,別役智子
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-08-31
• [学会発表] FGF9 が肺胞上皮細胞株および肺癌細胞株に及ぼす影響の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石岡宏太、副島研造、猶木克彦、黒田葵、荒井大輔
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-13
• [学会発表] Activation of FGF2-FGFR1 pathway in EGFR-mutant lung cancer cell line with long-term gefitinib exposure (2013)
  • 著者名/発表者名: Terai H, Soejima K, Naoki K, Yasuda H, Satomi R, Nakayama S, Yoda S, Ikemura S, Sato T, Ishioka K, Arai D, Ohgino K, Tani T, Kuroda A, Hamamoto J, Betsuyaku TTerai H, Soejima K, Naoki K, Yasuda H, Satomi R, Nakayama S, Yoda S, Ikemura S, Sato T, Ishioka K, Arai D, Ohgino K, Tani T, Kuroda A, Hamamoto J, Betsuyaku T
  • 学会等名: 2013 AACR Annual Meeting
  • 発表場所: USA (Washington DC)
  • 年月日: 2013-04-10
• [学会発表] FGF9 overexpression promotes tumorigenic potential of non-small cell lung cancer (NSCLC) cells, and is associated with poor prognosis in NSCLC patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Kota Ishioka, Kenzo Soejima, Hiroyuki Yasuda, Keiko Ohgino, Satoshi Yoda, Takashi Sato, Junko Hamamoto, Daisuke Arai, Tetsuo Tani, Aoi Kuroda, Katsuhiko Naoki, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: 2013 AACR Annual Meeting
  • 発表場所: USA (Washington DC)
  • 年月日: 2013-04-10
• [学会発表] EGFR-TKI 耐性化後の再生検により扁平上皮癌と診断したNSCLC-NOS の2 例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒井大輔、黒田葵、谷哲夫、持丸貴生、扇野圭子、佐々木衛、石岡宏太、田中希宇人、安田浩之、石井誠、福永興壱、猶木克彦、田坂定智、副島研造、林雄一郎、別役智子
  • 学会等名: 第166回日本肺癌学会関東支部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] EXPRESSION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR-9 IS ASSOCIATED WITH POOR PROGNOSIS OF RESECTED NON-SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiko Ohgino, Kenzo Soejima, Hiroyuki Yasuda, Yuichiro Hayashi, Tetsuo Tani, Aoi Kuroda, Daisuke Arai, Kota Ishioka, Takashi Sato, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura, Sohei Nakayama, Satoshi Yoda, Junko Hamamoto, Katsuhiko Naoki, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: 第15回世界肺癌学会総会
  • 発表場所: オーストラリア（シドニー）
• [学会発表] CHARACTERISTICS OF RE-BIOPSIED NSCLC PATIENTS WITH ACQUIRED RESISTANCE TO EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Arai, Kenzo Soejima, Hiroyuki Yasuda, Tetsuo Tani, Aoi Kuroda, Kota Ishioka, Keiko Ohgino, Takashi Sato, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura, Junko Hamamoto, Katsuhiko Naoki, Yuichiro Hayashi, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: 第15回世界肺癌学会総会
  • 発表場所: オーストラリア（シドニー）
• [学会発表] EGFR-TKI耐性化後に再生検を行った非小細胞肺癌17例の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒井大輔，副島研造，猶木克彦，石岡宏太，扇野圭子，佐藤崇，安田浩之，林雄一郎，別役智子
  • 学会等名: 第11回日本臨床腫瘍学会学術総会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] FGF9が肺胞上皮細胞株および肺癌細胞株に及ぼす影響の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石岡宏太、副島研造、猶木克彦、黒田葵、荒井大輔
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 長期ゲフィチニブ曝露によるEGFR 変異肺癌細胞株におけるFGF2-FGFR1 経路の活性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 寺井秀樹、副島研造、猶木克彦、安田浩之、池村辰之介、佐藤崇、荒井大輔、石岡宏太、扇野圭子、浜本純子、別役智子
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] Expression of fibroblast growth factor-9 is associated with poor prognosis of resected non-small cell lung cancer patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiko Ohgino, Kenzo Soejima, Daisuke Arai, Kota Ishioka, Takashi Sato, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura, Satoshi Yoda, Junko Hamamoto, Katsuhiko Naoki, Tomoko Betsuyaku
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: USA (Chicago)
  • 年月日: 2012-04-03
• [学会発表] Aberrant DNA methylation and expression of mRNA in EGFR-mutant lung cancer cell line with long-term gefitinib exposure (2011)
  • 著者名/発表者名: Terai H, Soejima K, Naoki K, Satomi R, Nakayama S, Yoda S, Ikemura S, Sato T, Hamamoto J, Asano K, Betsuyaku T
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Aberrant DNA methylation and expression of mRNA in EGFR-mutant lung cancer cell line with long-term gefitinib exposure (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺井秀樹、猶木克彦、他
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市、愛知県
• [学会発表] Expression of fibroblast growth factor-9 is associated with poor prognosis of resected non-small cell lung cancer patients.
  • 著者名/発表者名: Keiko Ohgino, Kenzo Soejima, Daisuke Arai, Kota Ishioka, Takashi Sato, Hideki Terai, Shinnosuke Ikemura, Satoshi Yoda, Junko Hamamoto, Katsuhiko Naoki, Tomoko Betsuyaku.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: USA (Chicago)
• [学会発表] 長期ゲフィチニブ曝露によるEGFR変異肺癌細胞株におけるFGF2-FGFR1経路の活性化
  • 著者名/発表者名: 寺井秀樹、副島研造、猶木克彦、安田浩之、池村辰之介、佐藤崇、荒井大輔、石岡宏太、扇野圭子、浜本純子、別役智子
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] EGFR-TKI耐性化後の再生検により扁平上皮癌と診断したNSCLC-NOSの2例
  • 著者名/発表者名: 荒井大輔、黒田葵、谷哲夫、持丸貴生、扇野圭子、佐々木衛、石岡宏太、田中希宇人、安田浩之、石井誠、福永興壱、猶木克彦、田坂定智、副島研造、林雄一郎、別役智子
  • 学会等名: 第166回日本肺癌学会関東支部会
  • 発表場所: 東京