ＤＮＡアルキル化剤の新規作用機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 23510281
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 浅井 章良 静岡県立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60381737)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: がん / 抗がん剤 / DNAアルキル化剤 / 転写制御因子 / STAT3 / SH2 / 転写因子 / アルキル化剤

研究概要

ベンダムスチンは2010年に国内で承認されたリンパ腫の治療薬である。その作用機序はこれまでDNAアルキル化と考えられてきた。本研究ではがん細胞の増殖や生存と深く関わっている転写制御因子STAT3に着目して解析を進めた結果、ベンダムスチンがSTAT3のSH2ドメインに作用することによって、その機能を阻害することを新たに見出した。またベンダムスチンががん細胞内STAT3と共有結合複合体を形成することも示唆された。以上、本薬剤による優れた抗がん活性や免疫調節作用はSTAT3機能阻害と関わっていることが考察され、今後新たな抗がん剤をデザインするための鍵となることが期待さる。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of the STAT3 inhibitor STX-0119 on the proliferation of a temozolomide-resistant glioblastoma cell line (2014)
  • 著者名/発表者名: Ashizawa T, Akiyama Y, Miyata H, Iizuka A, Komiyama M, Kume A, Omiya M, Sugino T, Asai A, Hayashi N, Mitsuya K, Nakasu Y, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 411-8 号: 1 ページ: 411-418
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel multiplexed assay for identifying SH2 domain antagonists of STAT family proteins (2013)
  • 著者名/発表者名: Takakuma K, Ogo N, Uehara Y, Takahashi S, Miyoshi N, Asai A
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis, structure.activity relationships and stereochemical investigations of new tricyclic pyridazinone derivatives as potential STAT3 inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Masciocchi D, Gelain A, Porta F, Meneghetti F, Pedretti A, Celentano G, Barlocco D, Legnani L, Toma L, Kwon B, Asai A, Villa S
  • 雑誌名: Med Chem Commun. 巻: 4 ページ: 1181-1188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the STAT3 inhibitor STX-0119 on the proliferation of cancer stem-like cells derived from recurrent glioblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Ashizawa T, Miyata H, Iizuka A, Komiyama M, Oshita C, Kume A, Nogami M, Yagoto M, Ito I, Oishi T, Watanabe R, Mitsuya K, Matsuno K, Furuya T, Okawara T, Otsuka M, Ogo N, Asai A, Nakasu Y, Yamaguchi K, Akiyama Y
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 43 ページ: 219-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] 創薬研究における点と線 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅井章良、小郷尚久
  • 雑誌名: ドラッグライクとドラッガブルの接点を探る細胞工学 巻: 32 ページ: 644-648
• [雑誌論文] Novel multiplexed assay for identifying SH2 domain antagonists of STAT family proteins (2013)
  • 著者名/発表者名: 5) Takakuma K, Ogo N, Uehara Y, Takahashi S, Miyoshi N, Asai A
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 8 ページ: e71646-e71646
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0071646
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis, structure–activity relationships and stereochemical investigations of new tricyclic pyridazinone derivatives as potential STAT3 inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: 7) Masciocchi D, Gelain A, Porta F, Meneghetti F, Pedretti A, Celentano G, Barlocco D, Legnani L, Toma L, Kwon B, Asai A, Villa S.
  • 雑誌名: Med Chem Commun 巻: 4 号: 8 ページ: 1181-1188
  • DOI: 10.1039/c3md00095h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of the STAT3 inhibitor STX-0119 on the proliferation of cancer stem-like cells derived from recurrent glioblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Ashizawa, Haruo Miyata, Akira Iizuka, Masaru Komiyama, Chie Oshita, Akiko Kume, Masahiro Nogami, Mika Yagoto, Ichiro Ito, Takuma Oishi, Reiko Watanabe, Koichi Mitsuya, Kenji Matsuno, Toshio Furuya, Tadashi Okawara, Masami Otsuka, Naohisa Ogo, Akira Asai, Yoko Nakasu, Ken Yamaguchi Yasuto Akiyama
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 43 号: 1 ページ: 219-227
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological and computational evaluation of an oxadiazole derivative (MD77) as a new lead for direct STAT3 inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Masciocchi D, Villa S, Meneghetti F, Pedretti A, Barlocco D, Legnani L, Toma L, Kwon B, Nakano S, Asai A, Gelain A
  • 雑誌名: Med Chem Commun. 巻: 3 ページ: 592-599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel kynurenine production-inhibiting benzenesulfonamide derivatives in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, Takai K, Isaka Y, Takahashi S, Unno Y, Ogo N, Matsuno K, Takikawa O, Asai A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 419 ページ: 556-561
  • 査読あり
• [雑誌論文] 創薬標的としての転写因子 STAT3 (2012)
  • 著者名/発表者名: 浅井章良、松野研司
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 48 ページ: 673-677
  • NAID: 110009901124
• [雑誌論文] Biological and computational evaluation of an oxadiazole derivative (MD77) as a new lead for direct STAT3 inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Daniela Masciocchi, Stefania Villa, Fiorella Meneghetti, Alessandro Pedretti, Daniela Barlocco, Laura Legnani, Lucio Toma, Byoung-Mog Kwon, Shintaro Nakano, Akira Asai, Arianna Gelain
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun 巻: 3 号: 5 ページ: 592-599
  • DOI: 10.1039/c2md20018j
  • 査読あり
• [学会発表] STAT3転写活性に対するベンダムスチンの阻害作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩本一徳、上原裕、海野雄加、小郷尚久、浅井章良
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 神経膠芽腫患者由来のがん性幹細胞の増殖に及ぼすSTAT3阻害剤STX-0119の効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 芦澤忠、飯塚明、小宮山優、浅井章良、山口建、秋山靖人
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] STATファミリー阻害剤探索のための新規マルチプレックスアッセイ系の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙熊万之、小郷尚久、上原裕、高橋進、三好奈央、浅井章良
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第8回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-20
• [学会発表] Platinum-based cancer chemotherapeutics inhibit STAT signaling by blocking the SH2 domain (2013)
  • 著者名/発表者名: W. Joost Lesterhuis, Stanleyson V. Hat2, Carl G. Figdor, Susumu Takahashi, Cornelis J.A. Punt, Akira Asai, I. Jolanda M. De Vries
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington, DC
  • 年月日: 2013-04-08
• [学会発表] STATファミリー阻害剤探索のための新規マルチプレックスアッセイ系の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 2. 髙熊万之、小郷尚久、上原裕、高橋進、三好奈央、浅井章良
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Identification of a novle STAT3 inhibitors structurally related to the oxadiazole derivative MD77 (2013)
  • 著者名/発表者名: 5. Daniela Masciocchi, Stefania Villa, Federica Porta, Daniela Barlocco, Fiorella Meneghetti, Byoung-Mog Kwon, Akira Asai, Arianna Gelain
  • 学会等名: XXII National Meeting on Medicinal Chemistry
  • 発表場所: ローマ
• [学会発表] PLATINUM-BASED CANCER CHEMOTHERAPEUTICS DIRECTLY INTERACT WITH STAT PROTEINS AND INHIBIT SIGNALING BY BLOCKING THE SH2 DOMAIN (2012)
  • 著者名/発表者名: Stanleyson V. Hato, Carl G. Figdor, Susumu Takahashi, Anja E. Pen, Cornelis J.A. Punt, Akira Asai, I. Jolanda M. de Vries, W. Joost Lesterhuis
  • 学会等名: 11th International Symposium on Platinum Coordination Compounds inCancer Chemotherapy
  • 発表場所: Verona
  • 年月日: 2012-10-13
• [学会発表] MERGED STRUCTURES AS NEW STAT3 INHIBITORS: THE "CHIMERA" COMPOUNDS (2012)
  • 著者名/発表者名: Arianna Gelain, Daniela Masciocchi, Stefania Villa, Fiorella Meneghetti, Alessandro Pedretti, Daniela Barlocco, Laura Legnani, Lucio Toma, Byoung-Mog Kwon, Shintaro Nakano, Akira Asai
  • 学会等名: 22nd International Symposium on Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 2012-09-05
• [学会発表] New STAT3 inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Arianna Gelain, Daniela Masciocchi, Stefania Villa, Fiorella Meneghetti, Alessandro1 Pedretti, Daniela Barlocco, Laura Legnani, Lucio Toma, Byoung-Mog Kwon, Shintaro Nakano, Akira Asai
  • 学会等名: identification of a lead 21st National Meeting on Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Palermo
  • 年月日: 2012-07-18
• [学会発表] 静岡県における化合物ライブラリーシステムの構築 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小郷尚久、鈴木紳之、大場舞、小和田和宏、浅井章良
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第7回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-06-08
• [学会発表] In silicoスクリーニングによるSTAT3阻害剤の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 増田吉昭、室谷歩、高橋理、横田川高峰、古谷利夫、松野研司、上原裕、大川原正、大塚雅巳、小郷尚久、芦澤忠、秋山靖人、 浅井章良
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第6回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-25
• [学会発表] Platinum-based cancer chemotherapeutics inhibit STAT signaling by blocking the SH2 domain
  • 著者名/発表者名: W. Joost Lesterhuis, Stanleyson V. Hato, Carl G. Figdor, Susumu Takahashi, Cornelis J.A. Punt, Akira Asai, I. Jolanda M. De Vries
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington, DC (USA)
• [学会発表] Platinum-based cancer chemotherapeutics directly interact with STAT proteins and inhibit signaling by blocking the SH2 domain
  • 著者名/発表者名: Stanleyson V. Hato, Carl G. Figdor, Susumu Takahashi, Anja E. Pen, Cornelis J.A. Punt, Akira Asai, I. Jolanda M. de Vries, W. Joost Lesterhuis
  • 学会等名: 11th International Symposium on Platinum Coordination Compounds in Cancer
  • 発表場所: Verona (Italy)
• [学会発表] Merged structures as new STAT3 inhibitors: the “chimera” compounds
  • 著者名/発表者名: Arianna Gelain, Daniela Masciocchi, Stefania Villa, Fiorella Meneghetti, Alessandro Pedretti, Daniela Barlocco, Laura Legnani, Lucio Toma, Byoung-Mog Kwon, Shintaro Nakano, Akira Asai
  • 学会等名: 22nd International Symposium on Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Berlin (Germany)
• [備考] CURRENT RESEARCH PROJECTS
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/~tansaku/J%20Res.html