タンパク質ＳＵＭＯ化を標的としたケミカルバイオロジー研究

• 研究課題/領域番号: 23510288
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 伊藤 昭博 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 専任研究員 (40391859)
• 連携研究者: 平井 剛 独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 専任研究員 (50359551)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: SUMO / 阻害剤 / 抗がん剤 / 脱SUMO化酵素 / SUMOylation / がん / ケミカルバイオロジー

研究概要

細胞のがん化におけるタンパク質SUMO化の役割を、ケミカルバイオロジー的手法を用いて明らかにすることを目的とした。これまでに複数のSUMO化阻害剤の同定に成功した。その中でもspectomycin B1のようなSUMO E2を阻害する低分子化合物は抗乳がん剤として有望であることを示した。さらに、SENP1阻害剤は低酸素微小環境下のがん細胞の生存に重要な転写因子HIF-1αの活性を減少させることを見出した。加えて、スプリットルシフェラーゼの原理を応用したHTS可能なSUMOとSIMの結合を測定可能なアッセイ系の構築に成功し、SUMO-SIMの結合を阻害する世界初の小分子化合物の同定に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of 1, 2, 5-Oxadiazoles as a New Class of SENP2 Inhibitors Using Structure Based Virtual Screening (2014)
  • 著者名/発表者名: Kumar A, Ito A, Takemoto M, Yoshida M, Zhang KY.
  • 雑誌名: J. Chem. Inf. Model. 巻: 54 ページ: 870-80
  • DOI: 10.1021/ci4007134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of protein SUMOylation by davidiin, an ellagitannin from Davidia involucrate (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Takemoto, Y. Kawamura, M. Hirohama, Y. Yamaguchi, H. Handa, H. Saitoh, Y. Nakao, M. Kawada, K. Khalid, H. Koshino, K. Kimura, A. Ito, M. Yoshida
  • 雑誌名: J. Antibiot. 巻: 67 ページ: 335-338
  • DOI: 10.1038/ja.2013.142
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Assay methods for SUMO-SIM interactions in vivo and in vitro using a split-luciferase complementation system (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirohama M, Voet AR, Ozawa T, Saitoh H, Nakao Y, Zhang KY, Ito A, Yoshida M.
  • 雑誌名: Anal. Biochem. 巻: 448 ページ: 92-4
  • DOI: 10.1016/j.ab.2013.12.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of small molecule inhibitors targeting the SUMO-SIM interaction using a protein interface consensus approach (2014)
  • 著者名/発表者名: Voet AR, Ito A, Hirohama M, Matsuoka S, Tochiode N, Kigawa T, Yoshida M, Zhang KY.
  • 雑誌名: MedChemComm 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of small molecule inhibitors targeting the SUMOSIM interaction using a protein interface consensus approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Voet A#, Ito A#, Hirohama M, Yoshida M, Zhang KY. #equally contributed
  • 雑誌名: Medchemcomm. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spectomycin B1 as a Novel SUMOylation Inhibitor That Directly Binds to SUMO E2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirohama M, Kumar A, Fukuda I, Matsuoka S, Igarashi Y, Saitoh H, Takagi M, Shin-ya K, Honda K, Kondoh Y, Saito T, Nakao Y, Osada H, Zhang KY, Yoshida M, Ito A
  • 雑誌名: ACS Chem Biol. 巻: 8 ページ: 2635-2642
  • DOI: 10.1021/cb400630z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of quinazolinyloxy biaryl urea as a new class of SUMO activating enzyme 1 inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumar A, Ito A, Hirohama M, Yoshida M, Zhang KY.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 23 ページ: 5145-5149
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.07.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of sumoylation activating enzyme 1 inhibitors by structure-based virtual screening (2013)
  • 著者名/発表者名: Kumar A, Ito A, Hirohama M, Yoshida M, Zhang KY.
  • 雑誌名: J Chem Inf Model. 巻: 53 ページ: 809-20
  • DOI: 10.1021/ci300618e
  • 査読あり
• [学会発表] タンパク質SUMO化を標的とした化合物の同定とその抗がん活性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博
  • 学会等名: 新学術領域研究 天然物ケミカルバイオロジー地区ミニシンポジウム 「化学と生物学の壁と打開策：次世代天然物ケミカルバイオロジー研究の開拓へ」
  • 発表場所: 和光
• [学会発表] タンパク質 SUMO化を標的とした化合物の同定とその抗がん活性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博
  • 学会等名: 新学術領域天然物ケミカルバイオロジー地区ミニシンポジウム「化学と生物学の打開策次世代天然物ケミカルバイオロジー研究の開拓へ」
  • 発表場所: 和光
  • 年月日: 2014-03-01
• [学会発表] タンパク質 SUMO化を標的とした阻害剤の探索 -タンパク質SUMO化酵素阻害剤および SUMO-SIM結合阻害剤について - (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博
  • 学会等名: 第11回SUMO研究会
  • 発表場所: 和光
  • 年月日: 2014-01-10
• [学会発表] 脱SUMO化酵素SENP1を標的とした阻害剤の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 竹本操、伊藤昭博、広浜美香子、掛谷秀昭、吉田稔
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第8回年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] タンパク質SUMO化を標的とした化合物の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博、吉田稔
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-11
• [学会発表] 脱SUMO化酵素SENP1阻害剤の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博、掛谷秀昭、吉田稔
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-13
• [学会発表] SUMO化・脱SUMO化阻害剤の現状 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博
  • 学会等名: 第10回SUMO化研究会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2012-11-22
• [学会発表] SUMO E2阻害剤としてのエラグ酸の発見とがん治療薬としての可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博、木村賢一、吉田稔
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] Spectomycin B1 suppresses Estrogen Receptor α-Dependent Breast Cancer Cell Growth by inhibiting a SUMO E2 Activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Ito, Mikako Hirohama, Yasuhiro Igarashi, Yasumitsu Kondoh, Tamio Saito, Hiroyuki Osada, Minoru Yoshida
  • 学会等名: 2nd SNU-RIKEN Joint Symposium on Chemical Biology, Chuncheon
  • 発表場所: Chuncheon, South Korea
  • 年月日: 2012-05-18
• [学会発表] エラグ酸によるタンパク質SUMO化阻害 (2012)
  • 著者名/発表者名: 米山操、広浜美香子、木村賢一、半田宏、伊藤昭博、吉田稔
  • 学会等名: 日本農芸化学会2012年度大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] Discovery of spectomycin B1 as a SUMO E2 inhibitor and its potential for anti-breast cancer therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Ito, Mikako Hirohama, Yasuhiro Igarashi, Yasumitsu Kondoh, Tamio Saito, Hiroyuki Osada, Minoru Yoshida
  • 学会等名: Riken-Max Planck Joint Research Centerkick off symposium
  • 発表場所: Dortmund, Germany
  • 年月日: 2012-03-06
• [学会発表] Discovery of Spectomycin B1 as a SUMO E2 Inhibitor (2012)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Ito, Mikako Hirohama, Yasuhiro Igarashi, Yasumitsu Kondoh, Tamio Saito, hiroyuki Osada, Minoru Yoshida
  • 学会等名: The 6th Korean-JapanChemical Biology Symposium
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-01-27
• [学会発表] SUMO E2阻害剤の発見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博
  • 学会等名: 第2回京都大学GCOE-理化学研究所共同シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] タンパク質SUMO化を標的とした小分子化合物の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博
  • 学会等名: 第9回SUMO研究会
  • 発表場所: 出雲
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] Spectomycin B1はSUMO E2を標的とする新規SUMO化阻害剤である (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昭博、吉田稔
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会第15回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-23
• [備考] 理化学研究所 環境資源科学研究センター ケミカルゲノミクス研究グループ
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/csrs/chem_genom/