新規ヘム標的タンパク質ＨＳＰ２７の細胞防御制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23570172
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 加部 泰明 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20397037)
• 連携研究者: 石森 浩一郎 北海道大学, 理学部, 教授 (20192487)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ヘム / 赤血球分化 / 金属タンパク質 / アポトーシス

研究概要

ヘムは赤血球分化の過程で細胞内に数mMも蓄積されるが、このヘム毒性の回避機構は不明であった。我々は独自のアフィニティ精製技術を応用して、新規ヘム結合タンパク質としてHSP27を同定した。ヘムはHSP27と結合してその多量体構造を直接解離させて活性化してアポトーシス誘導を阻害することを見出した。さらに、HSP27の発現を薬剤誘導性に抑制出来るHSP27ノックダウンマウスの解析により、赤血球形成が始まるE13頃のマウス発生の時期に、HSP27ノックダウン特異的に胎生致死となる事が明らかとなった。また、成熟マウスにおいても赤血球分化能が著しく減少し、異常な形態の幹細胞の蓄積が多く認められた。

研究成果

• [雑誌論文] Microscopic imaging mass spectrometry assisted by on-tissue chemical derivatization for visualizing multiple amino acids in human colon cancer xenografts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toue S, Sugiura Y, Kubo A, Ohmura M, Karakawa S, Mizukoshi T, Yoneda J, Miyano H, Noguchi Y, Kobayshi T, Kabe Y, Suematsu M.
  • 雑誌名: Proteomics 巻: 14 号: 7-8 ページ: 810-819
  • DOI: 10.1002/pmic.201300041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microscopic imaging mass spectrometry assisted by on-tissue chemical derivatization for visualizing multiple amino acids in human colon cancer xenografts (2013)
  • 著者名/発表者名: Toue S, Sugiura Y, Kubo A, Ohmura M, Karakawa S, Mizukoshi T, Yoneda J, Miyano H, Noguchi Y, Kobayshi T, Kabe Y, Suematsu M.
  • 雑誌名: Proteomics 巻: 14(7-8) ページ: 810-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vesnarinone suppresses TNFαmRNA expression by inhibiting valosin-containing protein (2013)
  • 著者名/発表者名: Hotta K, Nashimoto A, Yasumura E, Suzuki M, Azuma M, Iizumi Y, Shima D, Nabeshima R, Hiramoto M, Okada A, Sakata-Sogawa K, Tokunaga M, Ito T, Ando H, Sakamoto S, Kabe Y, Aizawa S, Imai T, Yamaguchi Y, Watanabe H, Handa H.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 83(5) ページ: 930-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin K2 covalently binds to Bak and induces Bak-mediated apoptosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Karasawa S, Azuma M, Kasama T, Sakamoto S, Kabe Y, Imai T, Yamaguchi Y, Miyazawa K, Handa H.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 83(3) ページ: 613-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vesnarinone Suppresses TNF α mRNA Expression by Inhibiting Valosin-containing Protein (2013)
  • 著者名/発表者名: Hotta K, Nashimoto A, Yasumura E, Suzuki M, Azuma M, Iizumi Y, Shima D, Nabeshima R, Hiramoto M, Okada A, Sakata-Sogawa K, Tokunaga M, Ito T, Ando H, Sakamoto S, Kabe Y, Aizawa S, Imai T, Yamaguchi Y, Watanabe H, Handa H
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: Vol.83 号: 5 ページ: 930-938
  • DOI: 10.1124/mol.112.081935
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin K2 covalently binds to Bak and induces Bak-mediated apoptosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Karasawa S, Azuma M, Kasama T, Sakamoto S, Kabe Y, Imai T, Yamaguchi Y, Miyazawa K, Handa H
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 巻: 83 号: 3 ページ: 613-620
  • DOI: 10.1124/mol.112.082602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microscopic imaging mass spectrometry assisted by on-tissue chemical derivatization for visualizing multiple amino acids in human colon cancer xenografts (2013)
  • 著者名/発表者名: Toue S, Sugiura Y, Kubo A, Ohmura M, Karasawa S, Mizukoshi M, Yoneda J, MIyano H, Noguchi Y, KObayashi T, Kabe Y, Suematsu M
  • 雑誌名: Proteomics 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vesnarinone Suppresses TNFα mRNA Expression by Inhibiting Valosin-containing Protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hotta K, Nashimoto A, Yasumura E, Suzuki M, Azuma M, Iizumi Y, Shima D, Ando H, Sakamoto S, Kabe Y, Aizawa S, Imai T, Yamaguchi Y, Watanabe H, Handa H.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion (2012)
  • 著者名/発表者名: Noma N, Simizu S, Kambayashi Y, Kabe Y, Suematsu M, Umezawa K.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 27(6) ページ: 2080-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxic regulation of the cerebral microcirculation is mediated by a carbon monoxide-sensitive hydrogen sulfide pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T, Kajimura M, Nakamura T, Hishiki T, Nakanishi T, Yukutake Y, Nagahata Y, Ishikawa M, Hattori K, Takenouchi T, Takahashi T, Ishii I, Matsubara K, Kabe Y, Uchiyama S, Nagata E, Gadalla MM, Snyder SH, Suematsu M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 109(4) ページ: 1293-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1αinduction suppresses excessive lipid accumulation in alcoholic fatty liver in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Y, Goda N, Kanai M, Niwa D, Osanai K, Yamamoto Y, Senoo-Matsuda N, Johnson RS, Miura S, Kabe Y, Suematsu M.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 56(2) ページ: 441-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noma N, Simizu S, Kambayashi Y, Kabe Y, Suematsu M, Umezawa K.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 27 ページ: 2080-2084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxic regulation of the cerebral microcirculation is mediated by a carbon monoxide-sensitive hydrogen sulfide pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T, Kajimura M, Nakamura T, Hishiki T,Ishikawa M, Hattori K, Takenouchi T, Takahashi T, Ishii I, Matsubara K, Kabe Y, Uchiyama S, Nagata E, Gadalla MM, Snyder SH, Suematsu M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 109 ページ: 1293-1298
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1α induction suppresses excessive lipid accumulation in alcoholic fatty liver in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Y, Goda N, Kanai M, Niwa D, Osanai K, Yamamoto Y, Senoo-Matsuda N, Johnson RS, Miura S, Kabe Y, Suematsu M.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 56 ページ: 441-447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of NF-κB-mediated expression of galectin-3-binding protein in TNF-α-induced breast cancer cell adhesion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noma N, Simizu S, Kambayashi Y, Kabe Y, Suematsu M, Umezawa K
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 27 ページ: 2080-2084
  • URL: http://www.spandidos-publications.com/serveFile/or_27_6_2080_PDF.pdf?type=article&article_id=or_27_6_2080&item=PDF
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of dynamin-2-mediated endocytosis as a new target of osteoporosis drugs, bisphosphonates (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaike Y, Takagi T, Hirota M, Yamada J, Ishihara S, Yung TM, Inoue T, Sawa C, Sagara H, Sakamoto S, Kabe Y, Takahashi Y, Yamaguchi Y, Handa H.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 巻: 77(2) ページ: 262-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gas Biology Research in Clinical Practice : Roles of Stress-Inducible Carbon Monoxide in the Regulation of Liver Function (2011)
  • 著者名/発表者名: Suematsu M, Kajimura M, Kabe Y.
  • 雑誌名: KARGAR press ページ: 1-5
• [雑誌論文] Hypoxic regulation of the cerebral microcirculation is mediated by a carbon monoxide-sensitive hydrogen sulfide pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T, Kajimura M, Nakamura T, Kabe Y, et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 109 ページ: 1293-1298
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3268316/pdf/pnas.201119658.pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1α induction suppresses excessive lipid accumulation in alcoholic fatty liver in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Y, Goda N, Kanai M, Niwa D, Osanai K, Yamamoto Y, Senoo-Matsuda N, Johnson RS, Miura S, Kabe Y, Suematsu M.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 56 ページ: 441-447
  • 査読あり
• [学会発表] 新規 CO ガス受容体を介した肝障害制御機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明
  • 学会等名: 第12回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: つくばサイエンス・インフォメーションセンター
  • 招待講演
• [学会発表] 新規COガス受容体を介した肝障害制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明
  • 学会等名: 第12回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: つくばサイエンス・インフォメーションセンター
  • 年月日: 2013-02-01
  • 招待講演
• [学会発表] ヘム/COによるGAPDHを介した細胞防御機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明, 末松誠
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年回
  • 発表場所: 福岡国際会議場 (口頭・ポスター発表)
  • 年月日: 2012-12-13
• [学会発表] Regulation of the GAPDH-mediated cell death by CO gas (2012)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明、半田宏、末松誠
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] COガスによる細胞防御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明, 末松誠
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (口頭・ポスター発表)
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] ガス分子応答性受容体の系統的探索と機能解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明, 末松誠
  • 学会等名: 第64回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 北海道ルスツリゾートホテル&コンベンション (口頭発表)
  • 年月日: 2011-07-03
• [学会発表] ヘム/COによるGAPDHを介した細胞防御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明, 末松誠
  • 学会等名: 第38回生体分子科学討論会
  • 発表場所: 筑波大学大学会館国際会議室 口頭発表)
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] ヘム/COによる細胞防御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明, 末松誠
  • 学会等名: 第32回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 口頭発表)
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] ヘム/COによるGAPDHを介した細胞防御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加部 泰明、半田 宏、末松 誠
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第6回年会
  • 発表場所: 東京工業大学大岡山キャンパス（東京都）
• [学会発表] ヘム/COによるGAPDHを介した細胞防御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明、内田毅、山本竜也、石森浩一郎、半田宏、末松誠
  • 学会等名: 第38回生体分子科学討論会
  • 発表場所: 筑波大学（茨城県）
• [学会発表] ガス分子応答性受容体の系統的探索機能解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明、内田毅、山本竜也、堀内正、石森浩一郎、半田宏、末松誠
  • 学会等名: 第64回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 北海道ルスツリゾートホテル（北海道）
• [学会発表] Carbon Monoxide Protects Against the GAPDH-mediated Cell Death (2011)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明、山本竜也、半田宏、末松誠
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [図書] 実験医学別冊「医学生物学における最新プロトコールと実験例」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明, 末松誠, 半田宏
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学別冊「医学生物学における最新プロトコールと実験例」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明、末松誠、半田宏
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学別冊、質量分析実験ガイド (2013)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明、末松誠、半田宏
  • 出版者: リガンド結合タンパク質を見つける
• [図書] 臨床麻酔「ガス分子による代謝システム制御機構の系統的探索と応用」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末松誠, 梶村真弓, 加部泰明.
  • 出版者: 真興交易医書
• [図書] 実験医学「がんと代謝」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末松誠, 久保亜紀子, 大村光代, 菱木貴子, 梶村真弓, 加部泰明, 杉浦悠基
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 実験医学増刊「in vivo実験医学によるヒト疾患解明の最前線」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 末松誠, 梶村真弓, 加部泰明, 山本雄広
  • 出版者: 羊土社
• [産業財産権] 一酸化炭素(CO)による脂肪酸、 コレステロールの取り込み阻害 (2011)
  • 発明者名: 加部泰明, 末松誠
  • 権利者名: 加部泰明, 末松誠
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-263015
  • 出願年月日: 2011-11-17
• [産業財産権] 一酸化炭素（CO）による脂肪酸、コレステロールの取り込み阻害 (2011)
  • 発明者名: 加部泰明、末松誠
  • 権利者名: 加部泰明、末松誠
  • 出願年月日: 2011