アルツハイマー病治療薬の開発を目指したネオビブサニン類の作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 23590033
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 今川 洋 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (80279116)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 有機化学 / 生物活性 / アルツハイマー病 / 神経科学 / 薬学 / 光親和性標識 / 有機合成化学 / 神経変性疾患 / 神経栄養因子 / PC12細胞 / ネオビブサニン類 / 神経突起伸展活性 / 生理活性

研究概要

1996年，福山らによって，スイカズラ科の植物サンゴジュより単離構造決定されたネオビブサニン型テルペン類は，神経栄養因子NGFの活性を増強する作用を有し，アルツハイマー病の治療薬のシード化合物として期待されている。しかしながら,その活性発現機構は未だ明らかになっていない。私達は，ネオビブサニン類の詳細な構造活性相関を明らかにすると共に，活性を保持した光親和性標識体の合成を行うことで，ネオビブサニンが相互作用する生体内の標的分子の同定に貢献すべく研究を行った。その結果，活性発現に必須な最小構造単位に対して，修飾可能な位置を明らかにすると共に，ビオチン部を持つ光親和性標識化合物の合成に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Novel inhibitor of bacterial sphingomyelinase, SMY-540, developed based on three-dimensional structure analysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda, H. Imagawa, R. Kato, K. Yabiku, T. Yoshikawa, T. Takemoto, H. Takahashi, H. Yamamoto, M. Nishizawa, J. Sakurai, M. Nagahama
  • 雑誌名: J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 巻: 29 号: 3 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3109/14756366.2013.777717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel inhibitor of bacterial sphingomyelinase, SMY-540, developed based on three-dimensional structure analysis (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Oda, H. Imagawa, R. Kato, K. Yabiku, T. Yoshikawa, T. Takemoto, H. Takahashi, H. Yamamoto, M. Nishizawa, J. Sakurai, M. Nagahama
  • 雑誌名: J. Enzyme Inhib. Med. Chem 巻: (Ahead of Print) ページ: 1-8
• [雑誌論文] Concise synthesis of a probe molecule enabling analysis and imaging of vizantin (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Yamamoto, M. Oda, M. Nakano, K. Yabiku, M. Shibutani, T. Nakanishi, M. Suenaga, M. Inoue, H. Imagawa, M. Nagahama, Y. Matsunaga, S. Himeno, K. Setsu, J. Sakurai, Nishizawa
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 61(4) ページ: 452-459
• [雑誌論文] Development of vizantin, a safe immunostimulant, based on the structure−activity relationship of trehalose-6,6′-dicorynomycolate (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Yamamoto, M. Oda, M. Nakano, N. Watanabe, K. Yabiku, M. Shibutani, M. Inoue, H. Imagawa, M. Nagahama, S. Himeno, K. Setsu, J. Sakurai, M. Nishizawa
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 56 ページ: 381-385
• [雑誌論文] Yellow pigments, fomitellanols A and B, and TBAF (1.5 eq) drimane sesquiterpenoids, cryptoporic acids P and Q, from fomitella fraxinea and their inhibitory activity against COX and 5-LO (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Yoshikawa, K. Koso, M. Shimomura, M. Tanaka, H. Yamamoto, H. Imagawa, S. Arihara, T. Hashimoto
  • 雑誌名: Molecules 巻: 18 ページ: 4181-4191
• [雑誌論文] Concise synthesis of a probe molecule enabling analysis and imaging of vizantin (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Yamamoto, M. Oda, M. Nakano, K. Yabiku, M. Shibutani, T. Nakanishi, M. Suenaga, M. Inoue, H. Imagawa, M. Nagahama, Y. Matsunaga, S. Himeno, K. Setsu, J. Sakurai, M. Nishizawa
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 61 ページ: 452-459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of vizantin, a safe immunostimulant, based on the structure－activity relationship of trehalose-6,6′-dicorynomycolate (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Yamamoto, M. Oda, M. Nakano, N. Watanabe, K. Yabiku, M. Shibutani, M. Inoue, H. Imagawa, M. Nagahama, S. Himeno, K. Setsu, J. Sakurai, M. Nishizawa
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 56 号: 1 ページ: 381-385
  • DOI: 10.1021/jm3016443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Yellow pigments, fomitellanols A and B, and drimane sesquiterpenoids, cryptoporic acids P and Q, from fomitella fraxinea and their inhibitory activity against COX and 5-LO (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Yoshikawa, K. Koso, M. Shimomura, M. Tanaka, H. Yamamoto, H. Imagawa, S. Arihara, T. Hashimoto
  • 雑誌名: Molecules 巻: 18 号: 4 ページ: 4181-4191
  • DOI: 10.3390/molecules18044181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon-nitrogen bond formation between allyl silyl ether and hydrazide promoted by mercuric triflate catalyst (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, N. Yamasaki, S. Yoshidome, I. Sasaki, K. Namba, H. Imagawa, M. Nishizawa
  • 雑誌名: Synlett 巻: 23(7) ページ: 1069-1073
• [雑誌論文] A Carbaboranylmercuric Salt Catalyzed Reaction; Highly Regioselective Cycloisomerization of 1,3-Dienes (2012)
  • 著者名/発表者名: Η. Yamamoto, I. Sasaki, S. Shiomi, N. Yamasaki, H. Imagawa
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 14 (9) ページ: 2266-2269
• [雑誌論文] Phenanthrene Derivatives from Cymbidium Great Flower Marie Laurencin and Their Biological Activities (2012)
  • 著者名/発表者名: Κ.Yoshikawa, T. Ito, K. Iseki, C. Baba, H. Imagawa, Y. Yagi, H. Morita, Y. Asakawa, S. Kawano, T. Hashimoto
  • 雑誌名: J. Natural Products 巻: 75(4) ページ: 605-609
• [雑誌論文] Syntheses of Structurally-simplified and Fluorescently-labeled Neovibsanin Derivatives and Analysis of their Neurite Outgrowth Activity in PC12 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Imagawa, H. Saijo, H. Yamaguchi, K. Maekawa, T. Kurisaki, H. Yamamoto, M. Nishizawa, M. Oda, M. Kabura, M. Nagahama, J. Sakurai, M. Kubo, M. Nakai, K. Makino, M. Ogata, H. Takahashi, Y. Fukuyama
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 22 ページ: 2089-2093
• [雑誌論文] Syntheses of Structurally-simplified and Fluorescently-labeled Neovibsanin Derivatives and Analysis of their Neurite Outgrowth Activity in PC12 Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Imagawa, H. Siajo, H. Yamaguchi, K. Maekwa, T. Kurisaki, H. Yamamoto, M. Nishizawa, M. Oda, M. Kaubura, M. Nagahama, J. Sakurai, M. Nakai, K. Makino, M. Ogata, H. Takahashi, Y. Fukuyama
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22,(5) 号: 5 ページ: 2089-2093
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Carbaboranylmercuric Salt Catalyzed Reaction; Highly Regioselective Cycloisomerization of 1,3-Dienes (2012)
  • 著者名/発表者名: Η. Yamamoto, I. Sasaki, S. Shiomi, N. Yamasaki, H. Imagawa
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 14 号: 9 ページ: 2266-2269
  • DOI: 10.1021/ol300678r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbon-nitrogen bond formation between allyl silyl ether and hydrazide promoted by mercuric triflate catalyst, (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Yamamoto, N. Yamasaki, S. Yoshidome, I. Sasaki, K. Namba, H. Imagawa, M. Nishizawa,
  • 雑誌名: Synlett 巻: 23 号: 07 ページ: 1069-1073
  • DOI: 10.1055/s-0031-1290758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syntheses of Structurally-simplified and Fluorescently-labeled Neovibsanin Derivatives and Analysis of their Neurite Outgrowth Activity in PC12 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Imagawa, H. Saijo, H. Yamaguchi, K. Maekawa, T. Kurisaki, H. Yamamoto, M. Nishizawa, M. et al.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 22 ページ: 2089-2093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Chiral and Modifiable Hexahydroxydiphenoyl Compounds (2011)
  • 著者名/発表者名: Asakura, N.; Fujimoto, S.; Michihata, N.; Nishii, K.; Imagawa, H,; Yamada, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 76 ページ: 9711-9719
• [雑誌論文] An Efficient Pyrrole Synthesis via Silaphenylmercuric Triflate-Catalyzed Cyclization of Homopropargyl Azides (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Yamamoto, I. Sasaki, M. Mitsutake, A. Karasudani, H. Imagawa, M. Nishizawa
  • 雑誌名: Synlett 巻: (19) ページ: 2815-2818
• [雑誌論文] Halichonines A, B, and C, Novel Sesquiterpene Alkaloids from the Marine Sponge Halichondria okadai Kadota (2011)
  • 著者名/発表者名: O. Ohno, T. Chiba, S. Todoroki, H. Yoshimura, Maru, K. Maekawa, H. Imagawa, K. Yamada, A. Wakamiya, K. Suenaga, D. Uemura
  • 雑誌名: Chem. Commun 巻: 47 ページ: 12453-12455
• [雑誌論文] Intermolecular Amination of Allyl Alcohols with Sulfamates : Effective Utilization of Mercuric Catalyst (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Yamamoto, E. Ho, I. Sasaki, M. Mitsutake, Y. Takagi, H. Imagawa, M. Nishizawa
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem ページ: 2417-2420
• [雑誌論文] Synthesis of Chiral and Modifiable Hexahydroxydiphenoyl Compounds (2011)
  • 著者名/発表者名: Asakura, N.; Fujimoto, S.; Michihata, N.; Nishii, K.; Imagawa, H,; Yamada, H.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 76 ページ: 9711-9719
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Efficient Pyrrole Synthesis via Silaphenylmercuric Triflate-Catalyzed Cyclization of Homopropargyl Azides (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Yamamoto, I. Sasaki, M. Mitsutake, A. Karasudani, H. Imagawa, M. Nishizawa,
  • 雑誌名: Synlett 巻: 19 ページ: 2815-2818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Halichonines A, B, and C, Novel Sesquiterpene Alkaloids from the Marine Sponge Halichondria okadai (2011)
  • 著者名/発表者名: Kadota. O. Ohno, T. Chiba, S. Todoroki, H. Yoshimura, N. Maru, K. Maekawa, H. Imagawa, K. Yamada, A. Wakamiya, K. Suenaga, D. Uemura
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 47 ページ: 12453-12455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermolecular Amination of Allyl Alcohols with Sulfamates: Effective Utilization of Mercuric Catalyst. (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Yamamoto, E. Ho, I. Sasaki, M. Mitsutake, Y. Takagi, H. Imagawa, M. Nishizawa
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. 巻: 1 ページ: 2417-2420
  • 査読あり
• [学会発表] 光親和性標識を持つネオビブサニン誘導体の合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口仁美,小松加奈,柳井翠,杉本実希子,葛西祐介,久保美和,山本博文,福山愛保,今川洋
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 光親和性標識を持つネオビブサニン誘導体の合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口仁美，小松加奈，柳井 翠，杉本実希子，葛西祐介，久保美和，山本博文，福山愛保，今川 洋
  • 学会等名: 日本薬学会第13４年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Syntheses of Structurally-simplified Neovibsanin Derivatives and Analysis of their Neurite Outgrowth Activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Imagawa, Hayato Saijo, Hitomi Yamaguchi, Ken Maekawa, Takahiro Kurisaki, Hirofumi Yamamoto, Mugio Nishizawa, Masataka Oda, Michiko Kabura, Masahiro Nagahama, Jun Sakurai, Miwa Kubo, Megumi Nakai, Kosho Makino, Mitsuko Ogata, Hironobu Takahashi, Yoshiyasu Fukuyama
  • 学会等名: 23rd French-Japanese Symposium on medicinal and fine chemistry(第23回日仏医薬精密化学会議)
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] Syntheses of Structurally-simplified Neovibsanin Derivatives and Analysis of their Neurite Outgrowth Activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Imagawa, Hayato Saijo, Hitomi Yamaguchi, Ken Maekawa, Takahiro Kurisaki, Hirofumi Yamamoto, Mugio Nishizawa, Masataka Oda, Michiko Kabura, Masahiro Nagahama, Jun Sakurai, Miwa Kubo, Megumi Nakai, Kosho Makino, Mitsuko Ogata, Hironobu Takahashi, Yoshiyasu Fukuyama
  • 学会等名: 23rd French-Japanese Symposium on medicinal and fine chemistry
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] 磁性ビーズ担持型ビザヒンチンの定量法の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野真代,山本博文,今川 洋,櫻井純,西沢麦夫,樽井敬史,渋谷昌弘,大林寿美代,玉城糊太,小田真隆,永浜政博
  • 学会等名: 日本薬学会 第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] オリダマイシン類の合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山崎直人,山本博文,伊藤卓也,今川 洋
  • 学会等名: 日本薬学会 第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 分子自己会合体の構成分子としての分岐型DNAの合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 門田勇輝,斎村亜耶,岡本育子,通 元夫,山本博文,今川 洋
  • 学会等名: 日本薬学会 第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] リピッドA誘導体の設計と合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田村郁子,米田稔彦,中野真代,山本博文,今川洋,渋谷昌弘,小田真隆,永浜政博
  • 学会等名: 日本薬学会 第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 藻類成長阻害剤の合成と応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田奈央,山本博文,大城貴樹,光山忠史,高木悠一,今川 洋,兼目裕充,尾北俊博
  • 学会等名: 日本薬学会 第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 不均一系カルボラン水銀トリフラートを用いた1,3-ジュ ン環化反応 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本博文,瀬山浩市郎,浜内洋志,塩見慎也,佐々木郁雄,今川 洋,宮高透喜
  • 学会等名: 日本薬学会 第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 光親和性標識を持つネオビブサニン誘導体の合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今川洋,○山口仁美,前川健,杉本実希子,西條速人,栗崎貴啓,山本博文,西澤麦夫,小田真隆,永浜政博,櫻井純,久保美和,牧野宏章,福山愛保
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 免役賦活物質ビザンチンの受容体探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中野真代、山本 博文、今川 洋、櫻井 純、西澤麦夫、樽井敬史、渋谷昌弘、大林寿美代、玉城翔太、小田真隆、永浜政博
  • 学会等名: 第54回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 東京