中枢神経系におけるシアル酸の病態生理学的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 23590108
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 久恒 昭哲 熊本大学, 大学院先導機構, 特任准教授 (50347001)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: シアル酸 / 神経細胞 / ミクログリア / 中枢神経系 / シアリダーゼ / 炎症

研究概要

中枢神経系疾患では、髄液中や血清中シアル酸値が上昇する。そこで、本研究ではこれまで不明であったシアル酸の病態生理学的な意義の解明を最終の目的とし、以下の検討を行った。1）ミクログリアの機能に対するシアル酸の作用について検討した結果、細胞膜上シアル酸の切断遊離によって、炎症性因子の発現が著明に亢進した。
2）神経細胞に対するシアル酸の影響について検討したところ、シアル酸の切断遊離が神経突起の伸長反応を優位に促進させた。3）脳内における脱シアル酸化の影響を検討した結果、活性化ミクログリアが観察され、神経細胞数は有意に減少した。すなわち脳内での脱シアル酸化が、神経細胞が障害する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of CXCL2 upregulation underlies the therapeutic effect of the retinoid Am80 on intracerebral hemorrhage in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hijioka M, Ishibashi H, Anan J, Kurauchi Y, Hisatsune A, Seki T, Shudo K, Katsuki H
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of CXCL2 upregulation underlies the therapeutic effect of the retinoid Am80 on intracerebral hemorrhage in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hijioka M, Ishibashi H, Anan J, Kurauchi Y, Hisatsune A, Seki T, Shudo K, Katsuki H.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide mediates selective degeneration of hypothalamic orexin neurons through dysfunction of protein disulfide isomerase (2013)
  • 著者名/発表者名: Obukuro K, Nobunaga M, Takigawa M, Morioka H, Hisatsune A, Isohama Y, Shimokawa H, Tsutsui M, Katsuki H
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 33(31) ページ: 12557-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] MRI-based analysis of intracerebral hemorrhage in mice reveals relationship between hematoma expansion and the severity of symptoms (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hijioka M, Hisatsune A, Isohama Y, Iwamoto S, Terasawa H, Katsuki H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(7)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide/soluble guanylyl cyclase signaling mediates depolarization-induced protection of rat mesencephalic dopaminergic neurons from MPP cytotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi Y, Hisatsune A, Isohama Y, Sawa T, Akaike T, Katsuki H
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 231 ページ: 206-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide mediates selective degeneration of hypothalamic orexin neurons through dysfunction of protein disulfide isomerase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Obukuro K, Nobunaga M, Takigawa M, Morioka H, Hisatsune A, Isohama Y, Shimokawa H, Tsutsui M, Katsuki H.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 33(31) 号: 31 ページ: 12557-68
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0595-13.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] MRI-Based Analysis of Intracerebral Hemorrhage in Mice Reveals Relationship between Hematoma Expansion and the Severity of Symptoms (2013)
  • 著者名/発表者名: 松下 英明
  • 雑誌名: PLoS One 巻: e67691 号: 7 ページ: e67691-e67691
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0067691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide/soluble guanylyl cyclase signaling mediates depolarization-induced protection of rat mesencephalic dopaminergic neurons from MPP+ cytotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi Y, Hisatsune A, Isohama Y, Sawa T, Akaike T and Katsuki H.
  • 雑誌名: Neurosci. 巻: 231 ページ: 206-215
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.11.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] α7 Nicotinic acetylcholine receptor agonist attenuates neuropathological changes associated with intracerebral hemorrhage in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Hijioka M, Matsushita H, Ishibashi H, Hisatsune A, Isohama Y, Katsuki H
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 222 ページ: 10-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural and synthetic retinoids afford therapeutic effects on intracerebral hemorrhage in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hijioka M, Hisatsune A, Isohama Y, Shudo K, Katsuki H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 683(1-3) ページ: 125-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caffeic acid phenethyl ester protects nigral dopaminergic neurons via dual mechanisms involving haem oxygenase-1 and brain-derived neurotrophic factor (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi Y, Hisatsune A, Isohama Y, Mishima S, Katsuki H
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 166(3) ページ: 1151-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] α7 Nicotinic acetylcholine receptor agonist attenuates neuropathological changes associated with intracerebral hemorrhage in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hijioka M, Matsushita H, Ishibashi H, Hisatsune A, Isohama Y, Katsuki H.
  • 雑誌名: Neuroscience. 巻: 222 ページ: 10-19
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.07.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural and synthetic retinoids afford therapeutic effects on intracerebral hemorrhage in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hijioka M, Hisatsune A, Isohama Y, Shudo K, Katsuki H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 683(1-3) 号: 1-3 ページ: 125-131
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2012.03.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caffeic acid phenethyl ester protects nigral dopaminergic neurons via dual mechanisms involving haem oxygenase-1 and brain-derived neurotrophic factor (2012)
  • 著者名/発表者名: 倉内祐樹
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: (in press) 号: 3 ページ: 1151-1168
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.01833.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural and synthetic retinoids afford therapeutic effects on intracerebral hemorrhage in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Hijioka M, Hisatsune A, Isohama Y, Shudo K, Katsuki H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. Mar 23. 巻: .
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orexin neurons in hypothalamic slice cultures are vulnerable to endoplasmic reticulum stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Michinaga S, Hisatsune A, Isohama Y, Katsuki H
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 190 ページ: 289-300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic effect of nicotine in a mouse model of intracerebral hemorrhage (2011)
  • 著者名/発表者名: Hijioka M, Matsushita H, Hisatsune A, Isohama Y, Katsuki H
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 338(3) ページ: 741-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Orexin neurons in hypothalamic slice cultures are vulnerable to endoplasmic reticulum stress. (2011)
  • 著者名/発表者名: Michinaga S, Hisatsune A, Isohama Y, Katsuki H.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 190 ページ: 289-300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic effect of nicotine in a mouse model of intracerebral hemorrhage. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hijioka M, Matsushita H, Hisatsune A, Isohama Y, Katsuki H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 338(3) ページ: 741-749
  • 査読あり
• [学会発表] High fat diet induces pathological change in hypothalamic orexin neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: 延永瑞希、小袋加奈絵、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、筒井正人、香月博志
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 宮城県仙台市仙台国際センター, 他
• [学会発表] Endogenous retinoid signaling after intracerebral hemorrhage in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 松下英明、肱岡雅宣、石橋勇人、阿南順平、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、首藤紘一、香月博志
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 宮城県仙台市仙台国際センター, 他
• [学会発表] AQP5 expression enhances cytokine/chemokine expression by inflammatory stimuli in in airway epithelial cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本唯真、江川奈生、堀江一郎、久恒昭哲、香月博志、礒濱洋一郎
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 宮城県仙台市仙台国際センター, 他
• [学会発表] High fat diet induces pathological change in hypothalamic orexin neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: 延永 瑞希、小袋 加奈絵、倉内 祐樹、久恒 昭哲、関 貴弘、筒井 正人、香月 博志
  • 学会等名: 第８７回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 宮城県仙台市仙台国際センター
• [学会発表] Endogenous retinoid signaling after intracerebral hemorrhage in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 松下 英明、肱岡 雅宣、石橋 勇人、阿南 順平、倉内 祐樹、久恒 昭哲、関 貴弘、首藤 紘一、香月 博志
  • 学会等名: 第８７回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 宮城県仙台市仙台国際センター
• [学会発表] AQP5 expression enhances cytokine/chemokine expression by inflammatory stimuli in (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本 唯真、江川 奈生、堀江 一郎、久恒 昭哲、香月 博志、礒濱 洋一郎
  • 学会等名: 第８７回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 宮城県仙台市仙台国際センター
• [学会発表] マウス炎症性ドパミンニューロン変性モデルにおけるフェルラ酸の神経保護効果の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上松哲大、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡県福岡市福岡大学
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] 内包領域での軸索障害を焦点とした脳内出血病態進行メカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 肱岡雅宜、松下英明、石橋勇人、久恒昭哲、礒濱洋一郎、香月博志
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
• [学会発表] Mechanisms of retinoid-induced nNOS upregulation and neurite elongation in SH-SY5Y cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Fujibayashi, Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Hiroshi Katsuki
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡県福岡市福岡国際会議場
• [学会発表] Effects of dexamethasone and reinoic acid receptor agnoist Am80 on acute inflammation following intracerebral hemorrhage in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Matsushita, Masanori Hijioka, Hayato Ishibashi, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Koichi Syudo, Hiroshi Katsuki
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡県福岡市福岡国際会議場
• [学会発表] 内包領域での軸索障害を焦点とした脳内出血病態進行メカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 肱岡雅宜、松下英明、石橋勇人、久恒昭哲、礒濱洋一郎、香月博志
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Mechanisms of retinoid-induced nNOS upregulation and neurite elongation in SH-SY5Y cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Fujibayashi, Yuki Kurauchi, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Hiroshi Katsuki
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] Effects of dexamethasone and reinoic acid receptor agnoist Am80 on acute inflammation following intracerebral hemorrhage in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Matsushita, Masanori Hijioka, Hayato Ishibashi, Akinori Hisatsune, Yoichiro Isohama, Koichi Syudo, Hiroshi Katsuki
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 脱シアル酸は、ミクログリアを活性化させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 久恒昭哲,笠田高志,高橋周平,礒濱洋一郎,香月博志
  • 学会等名: 第31回日本糖質学会
  • 発表場所: 鹿児島県鹿児島市鹿児島市民文化ホール
• [学会発表] 脱シアル酸は、ミクログリアを活性化させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 久恒昭哲，笠田高志，高橋周平，礒濱洋一郎，香月博志
  • 学会等名: 第31回日本糖質学会
  • 発表場所: 鹿児島市民文化ホール
• [学会発表] Involvement of bacterial sialidase in the development of bacterial meningitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Akinori Hisatsune, Takashi Kasada, Shuhei Takahashi, Yoichiro Isohama, Hiroshi Katsuki
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: 米国ワシントンDC・コンベンションセンター
• [学会発表] 細菌性シアリダーゼはミクログリアを活性化する (2011)
  • 著者名/発表者名: 久恒昭哲，笠田高志，高橋周平，礒濱洋一郎，香月博志
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2011
  • 発表場所: 北里大学薬学部（東京都）
• [学会発表] マウス炎症性ドパミンニューロン変性モデルにおけるフェルラ酸の神経保護効果の解析
  • 著者名/発表者名: 上松哲大、倉内祐樹、久恒昭哲、関貴弘、香月博志
  • 学会等名: 第６６回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡県福岡市福岡大学