新規脳保護薬の探索とその保護メカニズム

• 研究課題/領域番号: 23590117
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 石毛 久美子 日本大学, 薬学部, 教授 (40212873)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 脳虚血 / 再灌流障害 / GR103691 / ROS / HT22細胞 / 低酸素再酸素化細胞死 / 酸化ストレス / 細胞死

研究概要

我が国で患者数が150万人以上とされる脳血管疾患は、麻痺や認知障害などの重篤な後遺症を伴うことも多く要介護状態に陥る原因の第1位で、治療の際は後遺症の軽減も重要となる。本疾患の6割以上を占める虚血性疾患（脳梗塞等）では、治療に不可欠な血流再開時にも再灌流障害が誘発されこれが後遺症にも関与する。これに対し、エダラボンよる保護療法が行われるが、無効例や副作用例もあり新たな脳保護薬が望まれている。そこで、本研究では新規脳保護薬の開発を目指した。最大の成果は、新たに合成した化合物中にエダラボンよりも強い保護物質を複数見い出し脳保護薬またはそのリード化合物として有用であることを明かにしたことである。

研究成果

• [雑誌論文] Protective effect of S-allyl-L-cysteine against endoplasmic reticulum stress-induced neuronal death is mediated by inhibition of calpain (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Kosuge Y, Endo-Umeda K, Miyagishi H, Ishige K, Makishima M, Ito Y
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 46 ページ: 385-395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of endoplasmic reticulum stress in neurodegeneration after transient global ischemia-reperfusion (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishige K, Osada N, Kosuge Y, Ito Y
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi 巻: 142 ページ: 9-12
  • NAID: 10031185421
• [雑誌論文] Mithramycin, an agent for developing new therapeutic drugs (2013)
  • 著者名/発表者名: Osada N, Kosuge Y, Ishige K, Ito Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 122 ページ: 251-256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-induced cell death is mediated by activation of EP2 receptors in motor neuron-like NSC-34 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyagishi H, Ishige K, Kusama-Eguchi K, Ito Y. et al
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 121 ページ: 347-350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mithramycin, an agent for developing new therapeutic drugs for neurodegenerative diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Osada N, Kosuge Y, Ishige K, Ito Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 122 ページ: 251-256
  • NAID: 10031196198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E₂-Induced Cell Death is Mediated by Activation of EP2 Receptors in Motor Neuron-like NSC-34 Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyagishi H, Kosuge Y, Yoneoka Y, Ozone M, Endo M, Osada N, Ishige K, Kusama-Eguchi K, Ito Y.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 121 号: 4 ページ: 347-350
  • DOI: 10.1254/jphs.12274SC
  • NAID: 10031171146
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of microsomal prostaglandin E synthase-1 in the spinal cord in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyagishi H, Kosuge Y, Ishige K, Ito Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 118 ページ: 225-236
  • NAID: 10030454962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective action of mithramycin against neurodegeneration and impairment of synaptic plasticity in the hippocampal CA1 area after transient global ischemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Osada N, Kosuge Y, Oguchi S, Miyagishi H, Ishige K, Ito Y
  • 雑誌名: Neurochem Int 巻: 60 ページ: 47-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of microsomal prostaglandin E synthase-1 in the spinal cord in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyagishi H, Kosuge Y, Ishige K, Ito Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci., 巻: 118 ページ: 225-236
  • NAID: 10030454962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective action of mithramycin against neurodegeneration and impairment of synaptic plasticity in the hippocampal CA1 area after transient global ischemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Osada N, Kosuge Y, Oguchi S, Miyagishi H, Ishige K, Ito Y.
  • 雑誌名: Neurochem. Int 巻: 60 ページ: 47-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficient of a clock gene, brain and muscle Arnt-like protein-1 (BMAL1), induces dyslipidemia and ectopic fat formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimba S, Ishige K, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apelin deficiency accelerates the progression of amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Ishige K, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of mithramycin against endoplasmic reticulum stress-induced neurotoxicity in organotypic hippocampal slice cultures (2011)
  • 著者名/発表者名: Kosuge Y, Taniguchi Y, Imai T, Ishige K, Ito Y
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 61 ページ: 252-261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficient of a Clock Gene, Brain and Muscle Arnt-Like Protein-1 (BMAL1), Induces Dyslipidemia and Ectopic Fat Formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimba S, Ogawa T, Ichihashi Y, Yuki Nakadaira, Kobayashi M, Tezuka M, Kosuge Y, Ishige K, Ito Y. Komiyama K, Okamatsu-Ogura Y, Kimura K, Saito M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of mithramycin against endoplasmic reticulum stress-induced neurotoxicity in organotypic hippocampal slice cultures. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kosuge Y, Taniguchi Y1, Imai T, Ishige K, Ito Y.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 61 ページ: 252-261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apelin deficiency accelerates the progression of amyotrophic lateral sclerosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Kinjo T, Ishihara R, Sakai I, Ishimaru Y, Yoshioka Y, Yamamuro A, Ishige K, Ito Y, Maeda S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [学会発表] GR関連化合物の低酸素再酸素化誘発細胞死抑制効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口真依子、石毛久美子、他5名
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] The involvement of endplasmic reticulum stress in neurodegeneration after transient global ischemia-reperfusion (2013)
  • 著者名/発表者名: 石毛久美子、他3名
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] 運動ニューロン様株化細胞NSC-34におけるprostaglandin E2誘発細胞死にはEP2受容体の活性化が関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘、石毛久美子、他3名
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] HT22細胞におけるGR103691およびその関連化合物の低酸素再酸素化誘発細胞死抑制効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石毛久美子、他4名
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本新制精神薬理学会合同大会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] HT22細胞におけるGR103691およびその関連化合物の低酸素再酸素化油発細胞死抑制効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石毛久美子、工藤和真、野口真依子小菅康弘、伊藤芳久
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 沖縄
• [学会発表] 脳虚血・再灌流後の海馬CA1領域の神経細胞死及び長期増強現象低下に対するMithramycinの保護効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長田暢弘、石毛久美子、他3名
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] HT22細胞におけるBmal1の誘導に及ぼすホルスコリンおよびアミロイドβタンパク質の影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大石汐理、石毛久美子、他2名
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 老齢マウスの脳内メラトニンについて (2011)
  • 著者名/発表者名: 池口麻衣子、石毛久美子、他2名
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 高グルコース刺激がヒト神経芽腫細胞の神経突起の伸展に及ぼす影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘、石毛久美子、他3名
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] Therapeutic potential of Mithramycin, one of the chemotherapy drug, in brain ischemia (2011)
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘、石毛久美子、他1名
  • 学会等名: The 54th Annual Meeting of Japanese Society for Neurochemistry
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2011-09-26
• [学会発表] GR103691の抗酸化物質としての可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石毛久美子、他2名
  • 学会等名: 第31回日本歯科薬物療法学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] 抗腫瘍性抗生物質Mithramycinの神経保護効果について (2011)
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘、石毛久美子、他4名
  • 学会等名: 第31回日本歯科薬物療法学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-06-25
• [学会発表] マウス脳虚血・再灌流モデルにおけるMithramycinの海馬神経細胞保護効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長田暢弘、石毛久美子、他4名
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-04
• [学会発表] 抗腫瘍性抗生物質Mithramycinの神経保護効果について． (2011)
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘、谷口耶絵子、宮岸寛子、今井徹、石毛久美子、伊藤芳久
  • 学会等名: 第31回日本歯科薬物療法学会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] GR103691関連化合物の低酸素再酸素化誘発細胞死抑制効果
  • 著者名/発表者名: 野口 真依子、石毛 久美子、小菅 康弘、前田 佳祐、齋藤 弘明、宮入 伸一、伊藤 芳久
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 石毛 久美子、長田暢弘、小菅 康弘、伊藤 芳久
  • 著者名/発表者名: The involvement of endoplasmic reticulum stress in neurodegeneration after transient global ischemia-reperfusion
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 小菅 康弘、宮岸寛子、長田暢弘、石毛 久美子、伊藤 芳久
  • 著者名/発表者名: 運動ニューロン様株化細胞NSC-34におけるProstaglandin E2誘発細胞死にはEP2受容体ノン活性化が関与する
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [産業財産権] アポトーシス抑制剤 (2012)
  • 発明者名: 石毛久美子、伊藤芳久、宮入伸一、 齋藤弘明、小菅康弘
  • 権利者名: 石毛久美子、伊藤芳久、宮入伸一、 齋藤弘明、小菅康弘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-278397
  • 出願年月日: 2012-12-20
  • 外国
• [産業財産権] アポトーシス抑制剤 (2012)
  • 発明者名: 石毛久美子、伊藤芳久、宮入伸一、齋藤弘明、小菅康弘
  • 権利者名: 石毛久美子、伊藤芳久、宮入伸一、齋藤弘明、小菅康弘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-278397
  • 出願年月日: 2012-12-20