がんウイルスＥｐｓｔｅｉｎーＢａｒｒ Ｖｉｒｕｓに対する新規分子標的薬の開発

• 研究課題/領域番号: 23590134
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 野口 耕司 慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (80291136)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ウイルス / がん / EBV / 分子標的 / ポリアミド / 阻害剤 / 抗ウイルス薬 / EBNA1

研究概要

我々は、ヒトがんウイルスEpstein-Barr virus/EBVに対する新規分子標的薬の開発を目指している。本研究課題では、DNAに結合するピロールイミダゾールポリアミド化合物に着目し、EBV発がんに重要なEBNA1蛋白質のDNA結合を抑制する抗EBNA1阻害剤の開発を試みた。その結果、一つのポリアミド化合物に、EBNA1-DNA結合の阻害活性が認められた。このポリアミド化合物は、EBV感染による正常B細胞の形質転換を顕著に抑制することが示された。これらの結果、EBV感染がんに対する新規の分子標的薬としてEBNA1阻害化合物が有望である事が明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Protein phosphatase complex PP5/PPP2R3C dephosphorylates P-glycoprotein/ABCB1 and down-regulates the expression and function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: VOL. 345 号: 1 ページ: 124-131
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.12.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human ABC transporter ABCG2/BCRP expression in chemoresistance: basic and clinical perspectives for molecular cancer therapeutics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Noguchi K, Katayama K, Sugimoto Y
  • 雑誌名: Pharmacogenomics and Personalized Medicine 巻: 7 ページ: 53-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical interaction of anti-HCV telaprevir with the ABC transporters P-glycoprotein and breast cancer resistance protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yurua F, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 6 号: 1 ページ: 445-445
  • DOI: 10.1186/1756-0500-6-445
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38MAPK and Rho-dependent kinase are involved in anoikis induced by anicequol or 25-hydroxycholesterol in DLD-1 colon cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka AR, Noguchi K, Fukazawa H, Igarashi Y, Arai H, Uehara Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 430 (Epub 2012 Dec 22) 号: 4 ページ: 1240-1245
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.12.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] FBXO15 regulates P-glycoprotein/ABCB1 expression through the ubiquitin-proteasome pathway in cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 号: 6 ページ: 694-702
  • DOI: 10.1111/cas.12145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of human ABCB5 confers resistance to taxanes and anthracyclines (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Kawanobe
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: VOL.418 号: 4 ページ: 736-741
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome inhibitors induce apoptosis and reduce viral replication in primary effusion lymphoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Saji C, Higashi C, Niinaka Y, Yamada K, Noguchi K, Fujimuro M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: Vol 415 号: 4 ページ: 573-578
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] A DNA ligand designed to antagonize EBNA1 represses Epstein-Barr virus-induced immortalization (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuda A., Noguchi K., Minoshima M., Kashiwazaki G., Kanda T., Katayama K., Mitsuhashi J., Bando T., Sugiyama H., Sugimoto Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(12) 号: 12 ページ: 2221-2230
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02098.x
  • NAID: 10030246127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel regulatory role for Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encode d vFLIP in chemosensitization to bleomycin (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuri Masuda
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: VOL.415 号: 2 ページ: 305-312
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome inhibitors induce apoptosis and reduce viral replication in primary effusion lymphoma cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saji C, Higashi C, Niinaka Y, Yamada K, Noguchi K, Fujimuro M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 415 ページ: 573-578
  • 査読あり
• [学会発表] KSHV由来RTAによるヒトIL-10プロモーターの活性制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 梅津宏紀, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] P-糖タンパク質/ABCB1のリン酸化と機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩, 野口耕司, 杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-29
• [学会発表] KSHV由来RTA/ORF50の機能制御に対するBET family memberの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 深澤秀輔, 山越智, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-11-10
• [学会発表] Plk1阻害剤によるアポトーシス誘導機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享, 野口耕司, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-26
• [学会発表] PP5/PPP2R3C複合体はP-糖タンパク質/ABCB1発現を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩, 野口耕司, 杉本芳一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] ABCB5遺伝子導入細胞の薬剤耐性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤慎吾, 野口耕司, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] c-Myc and HDAC3 suppress KSHV Replication and Transcription Activator (RTA) protein (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] がんウイルスKSHV由来の転写調節因子RTA/ORF50に対するHDAC阻害剤とBromodomain阻害剤の効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-14
• [学会発表] PP5/PPP2R3CによるP-糖タンパク質/ABCB1の発現制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩, 野口耕司, 杉本芳一
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-06-13
• [学会発表] KSHV由来のRTA/ORF50の機能制御に関するリシン残基の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 橋本幸輝, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] PP5/PPP2R3CによるP-糖タンパク質/ABCB1の発現と活性制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩, 野口耕司, 杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] がんウイルスKSHV由来の転写調節因子RTA/ORF50に対するHDAC阻害剤とBromodomain阻害剤の効果. (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] KSHV由来のRTA/ORF50の機能制御に関するリシン残基の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 橋本幸輝, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-13
• [学会発表] ヒト大腸がん細胞のSnail誘導上皮間葉転換におけるABC輸送体の発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石川宣明, 片山和浩, 野口耕司, 杉本芳一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] FBXO15によるP-糖タンパク質/ABCB1の分解制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩, 野口耕司, 三橋純子, 杉本芳一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 新規Pim kinase阻害薬の抗腫瘍効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤慎吾, 三橋純子, 片山和浩, 野口耕司, 中野浩史, 岡部隆義, 杉本芳一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] Plk阻害による抗有糸分裂効果はカスパーゼの活性化に依存する (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享, 野口耕司, 片山和浩, 三橋純子, 杉本芳一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] KSHV関連リンパ腫に対するHDAC阻害薬と抗ウイルス薬の相乗効果の分子基盤 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 片山和浩, 杉本芳一
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] P-糖タンパク質に対するユビキチンE3リガーゼFBX015の同定と機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩, 野口耕司, 杉本芳一
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] FBXO15 is an F-box protein in E3 ligase complex for P-glycoprotein (2012)
  • 著者名/発表者名: Katayama K, Noguchi K, Mitsuhashi J, Sugimoto Y
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] ABCB5発現細胞におけるBSOの影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川野辺峻哲, 中村祥代, 三橋純子, 片山和浩, 野口耕司, 杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] ヒトABCB5のメタボローム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤慎吾, 川野辺峻哲, 三橋純子, 片山和浩, 野口耕司, 杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] がん関連ウイルスKSHV由来の転写因子RTAの機能制御に関する解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 原一郎, 橋本幸輝, 片山和浩, 三橋純子, 杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 新規抗ウイルス薬開発をめざしたEBNA1蛋白質機能阻害の戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 神田輝, 鶴見達也, 野口耕司
  • 学会等名: 第21回EBウイルス感染症研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] FBXO15 is an F-box protein in E3 ligase complex for P-glycoprotein. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katayama K, Noguchi K, Mitsuhashi J, Sugimoto Y.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, IL, USA
• [学会発表] ヒトABCB5のメタボローム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤慎吾、川野辺峻哲、三橋純子、片山和浩、野口耕司、杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 日本薬学会第132年会（札幌）
• [学会発表] ABCB5発現細胞におけるBSOの影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川野辺峻哲、中村祥代、三橋純子、片山和浩、野口耕司、杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 日本薬学会第132年会（札幌）
• [学会発表] がん関連ウイルスKSHV由来の転写因子RTAの機能制御に関する解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司、原一郎、橋本幸輝、片山和浩、三橋純子、杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 日本薬学会第132年会（札幌）
• [学会発表] 新規抗ウイルス薬開発をめざしたEBNA1 蛋白質機能阻害の戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 神田輝、鶴見達也、 野口耕司
  • 学会等名: EBウイルス感染症研究会
  • 発表場所: 第21回EBウイルス感染症研究会（東京）
• [学会発表] KSHV由来のRTA/ORF50の転写活性を変動させる薬物の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原一郎, 片山和浩, 野口耕司, 杉本芳一
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 習志野
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] ヒトABCB5はATPase活性を有するが、ABCB1の基質は活性に影響を与えない (2011)
  • 著者名/発表者名: 川野辺峻哲, 野口耕司, 片山和浩, 三橋純子, 杉本芳一
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 習志野
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] P-糖タンパク質/ABCB1結合タンパク質の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩, 野口耕司, 三橋純子, 杉本芳一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] ヒトABCB5のATPase活性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川野辺峻哲, 野口耕司, 片山和浩, 三橋純子, 杉本芳一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] ウイルス由来vFLIPによるブレオマイシン誘導G2/M期チェックポイントの制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 片山和浩, 三橋純子, 杉本芳一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] EBV-induced immortalization is inhibited by polyamide targeting EBNA1-oriP binding (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi K, Yasuda A, Katayama K, Mitsuhashi J, Kanda T, Minoshima M, Bando T, Sugiyama H, Sugimoto Y
  • 学会等名: XV International Congress of Virology/IUMS2011 Congress
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-09-13
• [学会発表] EBNA1-OriP結合を阻害するポリアミド化合物によるEBウイルス感染細胞の不死化阻害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 片山和浩, 蓑島維文, 板東俊和, 杉山弘, 杉本芳一
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] EBNA1機能阻害剤による抗EBV作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司, 安田愛, 片山和浩, 三橋純子, 蓑島維文, 坂東俊和, 杉山弘, 神田輝, 杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-31
• [学会発表] ヒトABCB5はATPase活性を有するが、ABCB1の基質は活性に影響を与えない (2011)
  • 著者名/発表者名: 川野辺峻哲、野口耕司、片山和浩、三橋純子、杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部会
  • 発表場所: 第55回日本薬学会関東支部大会（習志野）
• [学会発表] KSHV由来のRTA/ORF50の転写活性を変動させる薬物の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原一郎、片山和浩、野口耕司、杉本芳一
  • 学会等名: 日本薬学会関東支部会
  • 発表場所: 第55回日本薬学会関東支部大会（習志野）
• [学会発表] P-糖タンパク質／ABCB1結合タンパク質の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩、野口耕司、三橋純子、杉本芳一
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 第70回日本癌学会学術総会（名古屋）
• [学会発表] ヒトABCB5のATPase活性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川野辺峻哲、野口耕司、片山和浩、三橋純子、杉本芳一
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 第70回日本癌学会学術総会（名古屋）
• [学会発表] ウイルス由来vFLIPによるブレオマイシン誘導G2/M期チェックポイントの制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口 耕司、片山 和浩、三橋 純子、杉本 芳一
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 第70回日本癌学会学術総会（名古屋）
• [学会発表] EBV-induced immortalization is inhibited by polyamide targeting EBNA1-oriP binding (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohji Noguchi, Ai Yasuda, Kazuhiro Katayama, Junko Mitsuhashi, Teru Kanda, Masafumi Minoshima, Toshikazu Bando, Hiroshi Sugiyama, Yoshikazu Sugimoto
  • 学会等名: IUMS（国際微生物学連合）
  • 発表場所: XV International Congress of Virology (Sapporo)
• [学会発表] EBNA1-OriP結合を阻害するポリアミド化合物によるEBウイルス感染細胞の不死化阻害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司、片山和浩、蓑島維文、板東俊和、杉山弘、杉本芳一
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 第15回日本がん分子標的治療学会学術集会（東京）
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory15.html
• [備考] 研究室紹介 化学療法学講座
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory15.html