部位差を考慮した薬物の消化管吸収性評価システムの構築とその製剤設計最適化への応用

• 研究課題/領域番号: 23590175
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 白坂 善之 金沢大学, 薬学系, 助教 (60453833)
• 研究分担者: 玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237) ; 中西 猛夫 金沢大学, 薬学系, 准教授 (30541742)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 薬学 / 薬物動態学 / 経口吸収 / 徐放性製剤 / トランスポーター / 代謝酵素 / 薬物間相互作用 / 生体分子

研究概要

ラットを用いた検討により、薬物の消化管吸収にP-gpおよびOATPが関与している可能性が示され、それらの影響に消化管部位差が存在することが示唆された。また、OATP2B1上には特徴の異なる複数の基質結合部位が存在することが示唆された。一方、CYP3A代謝評価ではCYP3A4のみならずCYP3A5を考慮することの重要性が、CYP2C19を介した薬物間相互作用評価では代謝物の影響を考慮することの重要性が示された。本研究成果によって、より高精度な薬物吸収性評価法を提唱するために、トランスポーター活性、代謝酵素活性ならびにそれらの消化管部位差や結合サイトなどの情報を組み込むことの重要性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Substrate- and dose-dependent drug interactions with grapefruit juice caused by multiple binding sites on OATP2B1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Mori T, Murata Y, Nakanishi T, and Tamai I
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substrate- and dose-dependent drug interactions with grapefruit juice caused by multiple binding sites on OATP2B1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Mori T, Murata Y, Nakanishi T, and Tamai I.
  • 雑誌名: Pharm Res. 巻: In Press 号: 8 ページ: 2035-2043
  • DOI: 10.1007/s11095-014-1305-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDR1 is related to intestinal epithelial injury induced by acetylsalicylic acid (2013)
  • 著者名/発表者名: Kugai M, Uchiyama K, Tsuji T, Yoriki H, Fukui A, Qin Y, Higashimura Y, Mizushima K, Yoshida N, Katada K, Kamada K, Handa O, Takagi T, Konishi H, Yagi N, Yoshikawa T, Shirasaka Y, Tamai I, Naito Y, and Itoh Y
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem 巻: 32(4) ページ: 942-950
  • 査読あり
• [雑誌論文] Major active components in grapefruit, orange and apple juices responsible for OATP2B1-mediated drug interactions (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Shichiri M, Mori T, Nakanishi T, and Tamai I
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 102(9) ページ: 3418-3426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rodrigues AD. Effect of CYP3A5 expression on the inhibition of CYP3A-catalyzed drug metabolism : impact on modeling CYP3A-mediated drug-drug interactions (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Chang SY, Grubb MF, Peng CC, Thummel KE, Isoherranen N
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 41(8) ページ: 1566-1574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by omeprazole metabolites and their contribution to drug-drug interactions (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Sager JE, Lutz JD, Davis C, and Isoherranen N
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 41(7) ページ: 1414-1424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-lasting inhibitory effect of apple and orange juices, but not grapefruit juice, on OATP2B1- mediated drug absorption (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Shichiri M, Murata Y, Mori T, Nakanishi T, and Tamai I
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 41(3) ページ: 615-621
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDR1 is related to intestinal epithelial injury induced by acetylsalicylic acid. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kugai M, Uchiyama K, Tsuji T, Yoriki H, Fukui A, Qin Y, Higashimura Y, Mizushima K, Yoshida N, Katada K, Kamada K, Handa O, Takagi T, Konishi H, Yagi N, Yoshikawa T, Shirasaka Y, Tamai I, Naito Y, and Itoh Y.
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem. 巻: 32 号: 4 ページ: 942-950
  • DOI: 10.1159/000354497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Major active components in grapefruit, orange and apple juices responsible for OATP2B1-mediated drug interactions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Shichiri M, Mori T, Nakanishi T, and Tamai I.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 102 号: 9 ページ: 3418-3426
  • DOI: 10.1002/jps.23653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of CYP3A5 expression on the inhibition of CYP3A-catalyzed drug metabolism: impact on modeling CYP3A-mediated drug-drug interactions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Chang SY, Grubb MF, Peng CC, Thummel KE, Isoherranen N, Rodrigues AD.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 41 号: 8 ページ: 1566-1574
  • DOI: 10.1124/dmd.112.049940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by omeprazole metabolites and their contribution to drug-drug interactions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Sager JE, Lutz JD, Davis C, and Isoherranen N.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 41 号: 7 ページ: 1414-1424
  • DOI: 10.1124/dmd.113.051722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-lasting inhibitory effect of apple and orange juices, but not grapefruit juice, on OATP2B1-mediated drug absorption. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y., Shichiri M, and Tamai I.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 41 号: 3 ページ: 615-621
  • DOI: 10.1124/dmd.112.049635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Major active components in grapefruit, orange and apple juices responsible for OATP2B1-mediated drug interactions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y., Shichiri M, Nakanishi T., and Tamai I.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 102 号: 1 ページ: 280-288
  • DOI: 10.1002/jps.23357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active intestinal absorption of fluoroquinolone antibacterial agent ciprofloxacin by organic anion transporting polypeptide, Oatp1a5 (2012)
  • 著者名/発表者名: Arakawa H, Shirasaka Y, Haga M, Nakanishi T, and Tamai I
  • 雑誌名: Biopharm Drug Dispos 巻: 33(6) ページ: 332-341
  • NAID: 120004997009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Functional Groups on the Surface of Carboxyl Group-Terminated Polyamidoamine Dendrimers Bearing Arbutin in Inhibition of Na(+)/Glucose Cotransporter 1 (SGLT1)-Mediated d-Glucose Uptake (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma S, Kanamitsu S, Teraoka Y, Masaoka Y, Kataoka M, Yamashita S, Shirasaka Y, Tamai I, Muraoka M, Nakatsuji Y, Kida T, and Akashi M
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 9(4) ページ: 922-929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional pleiotropy of organic anion transporting polypeptide OATP2B1 due to multiple binding sites (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Mori T, Shichiri M, Nakanishi T, and Tamai I
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 27(3) ページ: 360-364
  • NAID: 130004463259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active intestinal absorption of fluoroquinolone antibacterial agent ciprofloxacin by organic anion transporting polypeptide. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arakawa H., Shirasaka Y., Haga M., Nakanishi T., and Tamai I.
  • 雑誌名: Biopharm Drug Dispos. 巻: 33 号: 6 ページ: 332-341
  • DOI: 10.1002/bdd.1809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional pleiotropy of organic anion transporting polypeptide OATP2B1 due to multiple binding sites. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y., Mori T., Shichiri M., Nakanishi T., and Tamai I.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: In press
  • NAID: 130004463259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Functional Groups on the Surface of Carboxyl Group-Terminated Polyamidoamine Dendrimers Bearing Arbutin in Inhibition of Na(+)/Glucose Cotransporter 1 (SGLT1)-Mediated d-Glucose Uptake. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakuma S., Kanamitsu S., Teraoka Y., Masaoka Y., Kataoka M., Yamashita S., Shirasaka Y., Tamai I., Muraoka M., Nakatsuji Y., Kida T., and Akashi M.
  • 雑誌名: Mol Pharm. 巻: 9 ページ: 922-929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effect of grapefruit juice on intestinal absorption of statins due to inhibition of organic anion transporting polypeptide and/or P-glycoprotein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y., Suzuki K., Nakanishi T., and Tamai I.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 100 号: 9 ページ: 3843-3853
  • DOI: 10.1002/jps.22586
  • 査読あり
• [学会発表] Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by Omeprazole and its Metabolites (2013)
  • 著者名/発表者名: Jennifer E. Sager, Yoshiyuki Shirasaka, Justin D. Lutz, Connie Davis, and Nina Isoherranen
  • 学会等名: 18th International Conference on Cytochrome P450
  • 発表場所: Husky Union Building (HUB), University of Washington, Seattle, WA
  • 年月日: 2013-06-19
• [学会発表] Impact of CYP3A5 Expression on CYP3A-Mediated Drug-Drug Interactions–Based on Research Abroad for Improving English, Experiencing Other Cultures, Meeting New People, Challenging Myself, and Becoming Global Expert in Pharmaceutics- (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会東西合同グローバルGEセミナーワークショップ.
  • 発表場所: ウインクあいち(愛知県産業労働センター)/名古屋
  • 年月日: 2013-05-25
• [学会発表] Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by Omeprazole Metabolites and Their Contribution to Drug-Drug Interactions (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Jennifer Sager, Justin Lutz, Connie Davis, and Nina Isoherranen
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: ウインクあいち(愛知県産業労働センター)/名古屋
  • 年月日: 2013-05-25
• [学会発表] Interindividual Variability of CYP2C19-Catalyzed Drug Metabolism Due to Differences in the Diplotypes (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Amarjit S. Chaudhry, Timothy Wong, Justina C. Calamia, Nina Isoherranen, Allan E. Rettie, Erin G. Schuetz, and Kenneth E. Thummel
  • 学会等名: 10th International ISSX Meeting
  • 発表場所: The Westin Harbour Castle, Toronto, Ontario, Canada
• [学会発表] Interindividual Variability of CYP2C19-Catalyzed Drug Metabolism Due to Differences in the Diplotypes (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Amarjit S. Chaudhry, Timothy Wong, Justina C. Calamia, Nina Isoherranen, Allan E. Rettie, Erin G. Schuetz, and Kenneth E. Thummel.
  • 学会等名: 10th International ISSX Meeting
  • 発表場所: The Westin Harbour Castle (Toronto, Canada)
• [学会発表] A Role of Prostaglandin Transporter in Regulating PGE2 Release from Human Bronchial BEAS-2B Cells under Inflammatory Conditions (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Takeo Nakanishi, Taku Kasai, Megumi Scichiri, Kazuyuki Hayashi, Akio Nishiura, and Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船橋/千葉
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] Substrate-Dependent Drug-Grapefruit Juice Interactions Caused by Multiple Binding Sites on OATP2B1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Takanori Mori, Yoshiyuki Shirasaka, Yukiko Murata, Takeo Nakanishi and Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船橋/千葉
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] Long-Lasting Effect of Fruit Juice on Intestinal Absorptive Transporter OATP2B1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Murata, Megumi Shichiri, Takanori Mori, Yoshiyuki Shirasaka, Takeo Nakanishi and Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船橋/千葉
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] Impact of CYP3A5 Expression on the Inhibition of CYP3A-Catalyzed Drug Metabolism : Considerations for Modeling CYP3A-Mediated Drug-Drug Interactions (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Chi-Chi Peng, Shu-Ying Chang, Mary F. Grubb, Stephen R. Johnson, A. David Rodrigues, Kenneth E. Thummel, and Nina Isoherranen
  • 学会等名: 18th North American Regional ISSX Meeting
  • 発表場所: Hilton Anatole Dallas Hotel, Dallas, Texas, USA
  • 年月日: 2012-10-15
• [学会発表] Functional Pleiotropy of OATP2B1 Due to Multiple Binding Sites (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Takanori Mori, Megumi Shichiri, Satoshi Koyama, Yukiko Murata, Yusuke Hoshino, Takeo Nakanishi, and Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 広島国際会議場/広島
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Drug Absorption and Interaction on Intestinal Transporters (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikumi Tamai, Yoshiyuki Shirasaka, and Takeo Nakanishi
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 広島国際会議場/広島
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Variability of Fruit Juice-Drug Interaction in Absorption Process Caused by Multiple Binding Sites on OATP2B1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takanori Mori, Yoshiyuki Shirasaka, Megumi Shichiri, Satoshi Koyama, Yukiko Murata, Yusuke Hoshino, Takeo Nakanishi, and Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 広島国際会議場/広島
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] OATP/P-gp基質薬物の消化管吸収動態解析に基づく徐放性製剤設計の最適化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 日本薬剤学会経口吸収フォーカスグループ第2回合宿討論会
  • 発表場所: KKR京都「くに荘」/京都
  • 年月日: 2011-09-05
• [学会発表] Attenuation of Oral Absorption of P-glycoprotein Substrate Drugs by Administrating in Controlled-Release Formulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Takeo Nakanishi, Peter Langguth, and Ikumi Tamai
  • 学会等名: International Symposium on BA/BE of Oral Drug Products
  • 発表場所: Kobe International Conference Center/Kobe, Japan
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] P-gpを介した薬物吸収動態解析に基づいた徐放性製剤設計の最適化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之、Peter Langguth、中西猛夫、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬剤学会第26年会
  • 発表場所: タワーホール船堀/東京
  • 年月日: 2011-05-29
• [学会発表] Differential Interaction of Fruit Juices with Transporter-Mediated Absorption of Drugs (2011)
  • 著者名/発表者名: Megumi Shichiri, Yoshiyuki Shirasaka, Takanori Mori, Takeo Nakanishi, and Ikumi Tamai
  • 学会等名: The 4th Asian Pacific ISSX Regional Meeting
  • 発表場所: Tainan, Taiwan
  • 年月日: 2011-04-24
• [学会発表] P-gpを介した薬物吸収動態解析に基づいた徐放性製剤設計の最適化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之、Peter Langguth、中西猛夫、玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬剤学会第26年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都）
• [学会発表] OATP/P-gp 基質薬物の消化管吸収動態解析に基づく徐放性製剤設計の最適化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白坂善之
  • 学会等名: 第２回 経口吸収FG合宿検討会
  • 発表場所: KKR京都「くに荘」（京都府）
• [学会発表] Attenuation of Oral Absorption of P-glycoprotein Substrate Drugs by Administrating in Controlled-Release Formulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Takeo Nakanishi, Peter Langguth, and Ikumi Tamai
  • 学会等名: International Symposium on BA/BE of Oral Drug Products
  • 発表場所: Kobe International Conference Center（兵庫県）
• [学会発表] FUNCTIONAL PLEIOTROPY OF OATP2B1 DUE TO MULTIPLE BINDING SITES (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Takanori Mori, Megumi Shichiri, Satoshi Koyama, Yukiko Murata, Yusuke Hoshino, Takeo Nakanishi and Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県）
• [学会発表] VARIABILITY OF FRUIT JUICE-DRUG INTERACTION IN ABSORPTION PROCESS CAUSED BY MULTIPLE BINDING SITES ON OATP2B1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takanori Mori, Yoshiyuki Shirasaka, Megumi Shichiri, Satoshi Koyama, Yukiko Murata, Yusuke Hoshino, Takeo Nakanishi and Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県）
• [学会発表] DRUG ABSORPTION AND INTERACTION ON INTESTINAL TRANSPORTERS (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikumi Tamai, Yoshiyuki Shirasaka, Takeo Nakanishi
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県）
• [学会発表] Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by Omeprazole and its Metabolites
  • 著者名/発表者名: Jennifer E. Sager, Yoshiyuki Shirasaka, Justin D. Lutz, Connie Davis, and Nina Isoherranen.
  • 学会等名: 18th International Conference on Cytochrome P450
  • 発表場所: Husky Union Building (HUB), University of Washington (Seattle, USA)
• [学会発表] Impact of CYP3A5 Expression on CYP3A-Mediated Drug-Drug Interactions –Based on Research Abroad for Improving English, Experiencing Other Cultures, Meeting New People, Challenging Myself, and Becoming Global Expert in Pharmaceutics-
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: ウインクあいち/愛知県産業労働センター (名古屋)
  • 招待講演
• [学会発表] Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by Omeprazole Metabolites and Their Contribution to Drug-Drug Interactions
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Jennifer Sager, Justin Lutz, Connie Davis, and Nina Isoherranen.
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: ウインクあいち/愛知県産業労働センター (名古屋)
• [学会発表] A Role of Prostaglandin Transporter in Regulating PGE2 Release from Human Bronchial BEAS-2B Cells under Inflammatory Conditions
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Takeo Nakanishi, Taku Kasai, Megumi Scichiri, Kazuyuki Hayashi, Akio Nishiura, and Ikumi Tamai.
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船橋 （東京都）
• [学会発表] Substrate-Dependent Drug-Grapefruit Juice Interactions Caused by Multiple Binding Sites on OATP2B1
  • 著者名/発表者名: Takanori Mori, Yoshiyuki Shirasaka, Yukiko Murata, Takeo Nakanishi and Ikumi Tamai.
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船橋 （東京都）
• [学会発表] Long-Lasting Effect of Fruit Juice on Intestinal Absorptive Transporter OATP2B1
  • 著者名/発表者名: Yukiko Murata, Megumi Shichiri, Takanori Mori, Yoshiyuki Shirasaka, Takeo Nakanishi and Ikumi Tamai.
  • 学会等名: 第26回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船橋 （東京都）
• [学会発表] Impact of CYP3A5 Expression on the Inhibition of CYP3A-Catalyzed Drug Metabolism: Considerations for Modeling CYP3A-Mediated Drug-Drug Interactions
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Chi-Chi Peng, Shu-Ying Chang, Mary F. Grubb, Stephen R. Johnson, A. David Rodrigues, Kenneth E. Thummel, and Nina Isoherranen.
  • 学会等名: 18th North American Regional ISSX Meeting
  • 発表場所: Hilton Anatole Dallas Hotel (USA)