サリドマイド等の医療用医薬品から生成するヒト反応性代謝物の検出と評価

• 研究課題/領域番号: 23590200
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
• 研究分担者: 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90307075) ; 村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 薬物代謝 / サリドマイド / P450 3A4 / 酵素誘導 / ヒト型薬物代謝 / ヒト肝移植キメラマウス / 反応性代謝物 / グルタチオン付加体

研究概要

ヒト肝細胞移植キメラマウスに医薬品サリドマイドを同時あるいは前投与すると、併用したヒトP450 3A指標医薬品の消失が亢進した。ヒト肝培養細胞系の同酸化酵素活性およびP450 3A mRNA量はサリドマイドにより上昇した。核内調節因子を調べるマイクロアレイ試験法では、サリドマイドは核内受容体PXRのリガンドとなった。サリドマイドの芳香環水酸化に伴い、還元型グルタチオンと結合しうるヒト型反応性代謝物が生成すること、酵素誘導や酵素活性促進を含めた薬物相互作用惹起の可能性が示唆された。以上、サリドマイドは核内レセプターを介してヒト肝薬物代謝酵素の誘導効果を有し、自身を反応性代謝物へ導くと結論づけた。

研究成果

• [雑誌論文] Thalidomide increases human hepatic cytochrome P450 3A enzymes by direct activation of pregnane X receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., van Beuningen, R., Suemizu, H., Guguen-Guillouzo, C., Shibata, N., Yajima, K., Utoh, M., Shimizu, M., Chesne, C., Nakamura, M., Guengerich, F. P., Houtman, R., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol 巻: 27 号: 2 ページ: 304-307
  • DOI: 10.1021/tx4004374
  • 査読あり
• [雑誌論文] 261. Chowdhury G, Shibata N, Yamazaki H., and Guengerich FP. Human cytochrome P450 oxidation of 5-hydroxythalidomide and pomalidomide, an amino analog of thalidomide (2014)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury G, Shibata N, Yamazaki H., and Guengerich FP.
  • 雑誌名: Chem. Res.Toxicol. 巻: 27 号: 1 ページ: 146-157
  • DOI: 10.1021/tx4004215
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human hepatic cell line HepaRG cells, possible cell source for steady generation of humanized liver TK-NOG mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, Y., Kawai, K., Yamazaki, H., Nakamura, M., Bree, F., Guillouzo, C., and Suemizu, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 27 号: 2 ページ: 146-157
  • DOI: 10.3109/00498254.2013.836257
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo drug interactions of the teratogen thalidomide with midazolam: Heterotropic cooperativity of human cytochrome P450 in humanized TK-NOG mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Murayama, N., Utoh, M., Shibata, N., Nakamura, M., and Guengerich, F. P.
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol. 巻: 26 号: 3 ページ: 486-489
  • DOI: 10.1021/tx400008g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma concentrations of melengestrol acetate in humans extrapolated from the pharmacokinetics established in in vivo experiments with rats and chimeric mice with humanized liver and physiologically based pharmacokinetic modeling (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, A., Suemizu, H., Murayama, N., Takano, R., Shimizu, M., Nakamura, M., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Regul.Toxicol.Pharmacol 巻: 65 号: 3 ページ: 316-324
  • DOI: 10.1016/j.yrtph.2013.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Evidence of Pharmacokinetic Changes in Thalidomide Therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Matsuzawa N, Ohmori S, Ando Y, Yamazaki H, Matsunaga T
  • 雑誌名: Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ 巻: 28 号: 1 ページ: 38-43
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-12-RV-089
  • NAID: 130004463295
  • ISSN: 1347-4367, 1880-0920
  • 査読あり
• [雑誌論文] The <i>CYP3A4</i> intron 6 C>T polymorphism (<i>CYP3A4*22</i>) is associated with reduced CYP3A4 protein level and function in human liver microsomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Okubo, M., Murayama, N., Shimizu, M., Shimada, T., Guengerich, F. P., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 38 号: 3 ページ: 349-354
  • DOI: 10.2131/jts.38.349
  • NAID: 10031158900
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo formation of dihydroxylated and glutathione conjugate metabolites derived from thalidomide and 5-hydroxythalidomide in humanized TK-NOG mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Shimizu, M., Igaya, S., Shibata, N., Nakamura, N., Chowdhury, G., and Guengerich, F.P
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol 巻: 25 号: 2 ページ: 274-276
  • DOI: 10.1021/tx300009j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different metabolites of human hepatotoxic pyrazolopyrimidine derivative 5-n-butyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine produced by human, rat, and monkey cytochrome P450 1A2 and liver microsomes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi, S., Uno, Y., Naito, S., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Basic Clin.Pharmacol.Toxicol 巻: 110 号: 4 ページ: 405-408
  • DOI: 10.1111/j.1742-7843.2011.00823.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rapid multiplex PCR assay that can reliably discriminate the cytochrome P450 2D6 whole-gene deletion allele from 2D6*10 alleles. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okubo, M., Murayama, N., Miura, J., Shimizu, M., and Yamazakik, H
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 413 号: 19-20 ページ: 1675-1677
  • DOI: 10.1016/j.cca.2012.05.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monkey liver cytochrome P450 2C19 is involved in R- and S-warfarin 7-hydroxylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hosoi, Y., Uno, Y., Murayama, N., Fujino, H., Shukuya, M., Iwasaki, K., Shimizu, M., Utoh, M., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 巻: 84 号: 12 ページ: 1691-1695
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2012.09.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous pharmacokinetics assessment of caffeine, warfarin, omeprazole, metoprolol, and midazolam intravenously or orally administered to Microminipigs (2012)
  • 著者名/発表者名: Mogi, M., Toda, A., Iwasaki, K., Kusumoto, S., Takahara, H., Shimizu, M., Murayama, N., Izumi, H., Utoh, M., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 37 号: 6 ページ: 1157-1164
  • DOI: 10.2131/jts.37.1157
  • NAID: 130004447016
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vivo Formation of a Glutathione Conjugate Derived from Thalidomide in Humanized uPA-NOG (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H.(8名・2番目)
  • 雑誌名: Mice Chem Res Toxicol 巻: 24 号: 3 ページ: 287-289
  • DOI: 10.1021/tx200005g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the inhibitory profiles of itraconazole and cimetidine in cytochrome P450 3A4 genetic variants (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi, T. Saito, T., Murase, S., Miyazaki, M. Murayama, N., Yamazaki, H., Guengerich, F. P., Nakamura, K., Yamamoto, K., and Ohtani, H
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 巻: 39 号: 4 ページ: 724-728
  • DOI: 10.1124/dmd.110.036780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism-based inhibition of cytochrome P450 (CYP) 2A6 by chalepensin in recombinant systems, in human liver microsomes and mice in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueng, Y.-F., Chen, C.-C., Chung, Y.-T, Liu, T.-Y., Chang, Y.-P., Lo, W.-S., Murayama, N., Yamazaki, H., Soucek, P., Chau, G.-Y., Chi, C.-W., Chen, R.-M., Li D.T.
  • 雑誌名: Brit.J.Pharmacol. 巻: 163 号: 6 ページ: 1250-1262
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01341.x
  • 査読あり
• [学会発表] P450 Based DDI and Clinical Significance: Genotyping and Phenotyping (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 4th Joint Workshop of the International Society for the Study of Xenobiotics (ISSX) and the Chinese Society for the Study of Xenobiotics (CSSX)
  • 発表場所: 河南大学, Henan, China
  • 招待講演
• [学会発表] Comparison of Estimates of “Normal” Exposure through Diet to Internal Dosimetry Generated at NOEL and LOEL Doses in Animal Toxicity Studies (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: ICCA-LRI and NCATS Workshop
  • 発表場所: La Posada de Santa, Santa Fe, NM, USA
  • 招待講演
• [学会発表] DRUG OXIDATIONS AND INTERACTIONS MEDIATED BY MOKEY AND HUMAN CYTOCHROME P450 ENZYEMS (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 18th International Conference on Cytochrome P450 ~Biochemistry, Biophysics, Biotechnology~
  • 発表場所: Washington University, Seatle, WA, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Acrylonitrile concentrations hypothetically modeled in humans (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 13th International Congress of Toxicology
  • 発表場所: COEX in Seoul, Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Utility of Microminipig for in vitro and in vivo drug metabolizing activities (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会(招待講演)
  • 発表場所: 京都国際会議場 （京都市）
• [学会発表] Reactive metabolite formation from thalidomide mediated by human cytochrome P450 3A enzymes and in chimeric mice with humanized liver (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 17th International Conference on Cytochrome P450 ~Biochemistry, Biophysics, Biotechnology~(招待講演)
  • 発表場所: Manchester大学 （Manchester, UK)
• [学会発表] Human Drug metabolites and interactions mediated by polymorphic drug-metabolizing enzymes (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: The 26th JSSX Annual Meeting(招待講演)
  • 発表場所: 広島国際会議場 （広島市）
• [学会発表] 正常動物を用いたヒト薬物代謝予測-ミニブタおよびサルの有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 第58回日本実験動物学会総会(招待講演)
  • 発表場所: 江戸川区民センター （東京都）
• [学会発表] トキシコキネティクス、特に薬物代謝酵素特性の面からみたマイクロミニピッグ (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 第38回日本トキシコロジー学会学術年会(招待講演)
  • 発表場所: 横浜国際会議場 (横浜市）
• [学会発表] P450を介した相互作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 第32回日本臨床薬理学会年会(招待講演)
  • 発表場所: アクトシティ浜松市 （浜松市）
• [学会発表] OLINDAを用いた放射線内部被ばく評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 第3回医薬品開発支援機構（APDD) シンポジウム－我が国における14C-MD臨床試験の実施手順 - NEDOプロジェクトの成果を踏まえて -(招待講演)
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部 （東京都）
• [学会発表] mpact of human drug-metabolizing enzymes in drug development
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 2013 JSSX / KPS Joint Session, Korean Pharmacetical Society
  • 発表場所: Osong Medical Innovation Foudation CV Center, Osong, Chungchungbuk-do, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト肝試料を活用した薬物代謝研究
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 第33回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（宜野湾市）
  • 招待講演
• [学会発表] Human Drug metabolites bioactivated by cytochrome P450 enzymes
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: The 27th JSSX Annual Meeting
  • 発表場所: 江戸川区民センター（江戸川区）
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロミニピッグ肝薬物代謝酵素活性のヒトとの比較
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
  • 招待講演
• [学会発表] Species, Ethnic, and Individual Differences in Human Drug-metabolizing Cytochrome P450 Enzymes
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 50th Anniversary Symposium on Cytochrome P450
  • 発表場所: 九州大学医学部（福岡市）
  • 招待講演
• [学会発表] Drug Metabolism in Chimeric Mice with Humanized Liver
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: The North Jersey ACS Drug Metabolism Discussion Group, 2012 Spring Symposium
  • 発表場所: Crowne Plaza Hotel Somerset-Bridgewater, Somerset, New Jersey , USA,
  • 招待講演
• [図書] 新衛生化学・公衆衛生学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎浩史 他
  • 総ページ数: 461
  • 出版者: 南江堂
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/laboratory/doutai.htmlhttp://www.researcherid.com/rid/A-6081-2011