胆汁酸を核化合物とする新規プロドラッグの創製

• 研究課題/領域番号: 23590209
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 三田村 邦子 近畿大学, 薬学部, 准教授 (70242526)
• 研究分担者: 池川 繁男 近畿大学, 薬学部, 教授 (90111301)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 胆汁酸 / N-アセチルシステイン / プロドラッグ / 肝・胆・消化機能改善薬 / 液体クロマトグラフィー / 質量分析法 / ウルソデオキシコール酸 / アフィニティー抽出 / 胆汁 / グルタチオン / システイン / グルタミン / LC/MS / 尿排泄 / 硫酸抱合 / 肝障害 / イメージング質量分析法

研究概要

ウルソデオキシコール酸のN-アセチルシステイン抱合体（UDCA-NAC）が、肝で硫酸抱合を受ける一方、NACが加水分解されてUDCAとして体内を循環することを明らかにした。さらに、UDCA-NACはアセトアミノフェン誘発肝障害ラットの肝疾患マーカー酵素の上昇を抑制することを示した。これらの知見は、UDCA-NACが新規肝・胆・消化機能改善薬のプロドラッグとして有用であることを示している。

研究成果

• [雑誌論文] Simultaneous determination of 18 tetrahydrocorticosteroid sulfates in human urine by liquid chromatography/electrospray Ionization-tandem mass spectrometry. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitamura K., Satoh (ne Okihara) R., Kamibayashi M., Sato K., Iida T., Ikegawa S.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 2014 ページ: 18-29
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2014.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-methyltaurine N-acyl amidated bile acids and deoxycholic acid in the bile of angelfish (Pomacanthidae): a novel bile acid profile in Perciform fish (2014)
  • 著者名/発表者名: Okihara, R.S.Ｎ., Saito, T., Ogata, H., Ohsaki, A., Iida, T., Asahina, K., Mitamura, K., Ikegawa, S., Hofmann, A.E., Hagey, L.R.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 80 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2013.11.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LC/MS/MS of Steroids Having Vicinal Diol as Electrospray-Active Boronates (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Higashi, K. Kawasaki, N. Matsumoto, S. Ogawa
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 61 号: 3 ページ: 326-332
  • DOI: 10.1248/cpb.c12-00979
  • NAID: 130003360741
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり
• [雑誌論文] An efficient synthesis of 7alpha,12alpha-dihydroxy-4-cholesten-3-one and its biological precursor 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one: Key intermediates in bile acid biosynthesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S., Zhou B., Kimoto Y., Omura K., Kobayashi A., Higashi T., Mitamura K., Ikegawa S., Hagey L. R., Hofmann A. F., Iida T.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 78 号: 9 ページ: 927-937
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2013.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clostridium scindens: a human gut microbe with a high potential to convert glucocorticoids into androgens. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ridlon J. M., Ikegawa S., Alves J. M., Zhou B., Kobayashi A., Iida T., Mitamura K., Tanabe G., Serrano M., De Guzman A., Cooper P., Buck G. A., Hylemon P. B.
  • 雑誌名: J.Lipid. Res. 巻: 54 号: 9 ページ: 2437-2449
  • DOI: 10.1194/jlr.m038869
  • 査読あり
• [雑誌論文] MS解析でわかる胆汁酸の世界 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子, 東達也, 池川繁男
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 9 ページ: 273-278
• [雑誌論文] A novel varanic acid epimer—(24R, 25S)-3α,7α,12α,24-tetrahydroxy-5β- cholestan- 27-oic acid—is a major biliary bile acid in two varanid lizards and the Gila monster (2012)
  • 著者名/発表者名: Hagey LR, Ogawa S, Kato N, Satoh née Okihara R, Une M, Mitamura K, Ikegawa S, Hofmann AF, Iida T
  • 雑誌名: Steroids 巻: 77 号: 13 ページ: 1510-1521
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2012.08.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of the 3-sulfates of S-acyl glutathione conjugated bile acids and their biotransformation by a rat liver cytosolic fraction (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitamura K., et al
  • 雑誌名: Chem.Phys.Lipids 巻: 165 号: 3 ページ: 261-269
  • DOI: 10.1016/j.chemphyslip.2012.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of SIK3 in Glucose and Lipid Homeostasis in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Uebi T, Itoh Y, Hatano O, Kumagai A, Sanosaka M, Sasaki T, Sasagawa S, Doi J, Tatsumi K, Mitamura K, Morii E, Aozasa K, Kawamura T, Okumura M, Nakae J, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 5 ページ: e37803-e37803
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0037803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of multiply deuterated 3- and 21-monosulfates of allo-tetrahydrocorticosteroids as internal standards for mass spectrometry. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitamura K.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 77 号: 13 ページ: 1423-1437
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2012.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of S-acyl glutathione conjugates of bile acids in human bile by means of LC/ESI-MS (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitamura K., et al
  • 雑誌名: Steroids 巻: 76 号: 14 ページ: 1609-1614
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2011.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of non-enzymatic acylation of amino or thiol groups of bionucleophiles by the acyl-adenylate or acyl-CoA thioester of cholic acid (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitamura K., et al
  • 雑誌名: Anal.Bioanal.Chem. 巻: 400 号: 7 ページ: 2253-2259
  • DOI: 10.1007/s00216-011-4961-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of the 3-sulfates of N-acetylcysteine conjugated bile acids (BA-NACs) and their transient formation from BA-NACs and subsequent hydrolysis by a rat liver cytosolic fraction as shown by liquid chromatography/electrospray ionization-mass spectrometry (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitamura K., et al
  • 雑誌名: Anal.Bioanal.Chem. 巻: 400 号: 7 ページ: 2061-2072
  • DOI: 10.1007/s00216-011-4925-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] 液体クロマトグラフィー/質量分析法によるヒト胆汁中グルタチオン抱合型胆汁酸の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池川 繁男ら
  • 雑誌名: 胆膵の病態生理 巻: 27
  • NAID: 40019262897
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical synthesis of the (25R)- and (25S)-epimers of 3α,7α,12α-trihydroxy-5α-cholestan-27-oic acid as well as their corresponding glycine and taurine conjugates : key intermediates of allo-bile acid biosynthesis from cholesterol (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S., et al
  • 雑誌名: Chem.Phys.Lipids 巻: 164 号: 5 ページ: 368-377
  • DOI: 10.1016/j.chemphyslip.2011.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 3- and 21-monosulfates of [2,2,3β,4,4-^2H_5]-tetrahydrocorticosteroids in the 5β-series as internal standards for mass spectrometry (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikegawa S., et al
  • 雑誌名: Steroids 巻: 76 号: 12 ページ: 1232-1240
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2011.05.014
  • 査読あり
• [学会発表] ピラルクー(Arapaima gigas)の胆嚢胆汁から新規胆汁酸タウリン抱合体の単離と構造決定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤徹也
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館(熊本市)
• [学会発表] High Speed Determination of Protein Molecular Weight by Capillary Electrophoresis (2014)
  • 著者名/発表者名: Taga A., Miyazaki Y., Yamamoto T., Mitamura K.
  • 学会等名: 13th International Symposium on Hyphenated Techniques in Chromatography and Separation Technology (HTC-13)
  • 発表場所: Congress Centre Oud Sint-Jan (Bruges, Belgium)
• [学会発表] LC/ESI-MS/MSによるラット胆汁中抱合型フェニル酢酸の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子、大橋勇斗、山本哲志、多賀 淳、池川繁男
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [学会発表] メープルシュガーにおける血糖値上昇抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 多賀淳、長井紀章、山本哲志、三田村邦子、伊藤 吉將
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [学会発表] ピラルクー(Arapaima gigas)の胆嚢胆汁から新規胆汁酸タウリン抱合体の単離と構造決定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤徹也、佐藤梨香、関口匠太郎、飯田隆、池川繁男、三田村邦子
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [学会発表] プロテオーム解析を用いたlumicanの膵臓癌細胞増殖制御機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本哲志、木場克斗、三田村邦子、工藤光洋、内藤善哉、多賀 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [学会発表] ショットガンプロテオミクス解析による大腸癌早期発見のための新規診断マーカーの探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上村健太朗、山本哲志、三田村邦子、工藤光洋、内藤善哉、多賀 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
• [学会発表] 尿中ステロイドのLC-MS/MS (2013)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子
  • 学会等名: 第60回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
• [学会発表] Barrett食道患者の胃液内胆汁酸の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池川繁男
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
• [学会発表] Proteomic profiling of formalin-fixed paraffin-embedded colorectal cancer tissue for identification of novel biomarker. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本哲志、工藤光洋、Peng Wei-Xia、高田英志、三田村邦子、多賀淳、内藤善哉
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [学会発表] 尿中ステロイド抱合体のLC-MS/MS (2013)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子
  • 学会等名: 第60回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
• [学会発表] Reversal of NAFL Through Selective Increased Intracellular Hepatic Cholesterol Catabolism (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakiyama G. Marques D., Mitamura K., Ikegawa S., Ren S., Rodriguez-Agudo D., Copper P., Hylemon P., Zhou H., Pandak W. M.
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD 2013)
  • 発表場所: The Walter E. Washington Convention Center (Washington, DC, USA)
• [学会発表] 同位体希釈LC/ESI-MS/MSによるヒト尿中テトラヒドロコルチコステロイド・サルフェート18種の直接定量法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] Barrett食道患者の胃液内胆汁酸の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 池川繁男
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] グルタミン抱合型胆汁酸の合成とそれらのESI-MSにおける挙動 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池川繁男
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 武庫川女子大(西宮市)
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] Identification of S-acyl glutathione conjugates of bile acids in human bile by means of LC/ESI-MS (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikegawa S
  • 学会等名: XXII Bile Acid Meeting
  • 発表場所: Hilton Vienna Hotel (Vienna, Austria)
• [学会発表] 安定同位体希釈LC/ESI-MS/MSによる尿中グルタミン抱合型胆汁酸の高感度測定法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池川繁男
  • 学会等名: 第52回臨床化学会年次学術集会
  • 発表場所: 岩手県民情報センター(盛岡市)
• [学会発表] Liquid chromatography-mass spectrometric characterization of sulfation of glutathione conjugated bile acids by a rat liver cytosolic fraction (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikegawa S
  • 学会等名: 60th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: Vancouver Convention Center (Vancouver, Canada)
• [学会発表] Development of isotope dilution LC/ESI-MS/MS analysis of eighteen tetrahydrocorticosteroid sulfates in human urine. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitamura K.
  • 学会等名: 60th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: バンクーバーコンベンションセンター（カナダ、バンクーバー）
• [学会発表] Liquid chromatography-mass spectrometric characterization of sulfation of glutathione conjugated bile acids by a rat liver cytosolic fraction (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikegawa S.
  • 学会等名: 60th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: バンクーバーコンベンションセンター（カナダ、バンクーバー）
• [学会発表] ヒトおよびラット肝サイトゾール画分におけるテトラヒドロコルチコステロイドの硫酸抱合 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子
  • 学会等名: 第25回バイオメディカル分析科学シンポジウム
  • 発表場所: 慶応大学（東京）
• [学会発表] 安定同位体希釈LC/ESI-MS/MSによる尿中グルタミン抱合型胆汁酸の高感度測定法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池川繁男
  • 学会等名: 第52回臨床化学会年次学術集会
  • 発表場所: いわて県民情報交流センター（盛岡）
• [学会発表] of bile acids in human bile by means of LC/ESI-MS (2012)
  • 著者名/発表者名: Ikegawa S.
  • 学会等名: XXII Bile Acid Meeting
  • 発表場所: ヒルトンホテル（オーストリア、ウィーン）
• [学会発表] A novel, major epimer of varanic acid from the bile of monitor lizards: taurine-conjugated (24R, 25S)-3α,7α,12α,24-tetrahydroxy-5β-cholestan-27-oic acid (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato N.
  • 学会等名: XXII Bile Acid Meeting
  • 発表場所: ヒルトンホテル（オーストリア、ウィーン）
• [学会発表] Chemical synthesis of 7α,12α-dihydroxy-cholest-4-en-3-one and its 12-deoxy analogue (C4): key intermediates in the biosynthesis of bile acids from cholesterol. (2012)
  • 著者名/発表者名: Omura K.
  • 学会等名: XXII Bile Acid Meeting
  • 発表場所: ヒルトンホテル（オーストリア、ウィーン）
• [学会発表] LC/ESI-MSによるテトラヒドロコルチコステロイドのラット並びにヒト肝サイトゾール画分における硫酸抱合の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤岡佐知
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 武庫川女子大学（西宮）
• [学会発表] グルタミン抱合型胆汁酸の合成とそれらのESI-MSにおける挙動 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山根崇郎
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 武庫川女子大学（西宮）
• [学会発表] LC/MSによるテトラヒドロコルチコステロイドのヒト肝における第II相代謝反応の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池川繁男
  • 学会等名: 第37回日本医用マススペクトル学会年会
  • 発表場所: ウインクあいち（名古屋）
• [学会発表] LC/MSによるBarrett食道患者の胃液内胆汁酸の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池川繁男
  • 学会等名: 第34回胆汁酸研究会
  • 発表場所: サンプラザシーズンズ（名古屋）
• [学会発表] グルタミン抱合型胆汁酸の高感度測定法開発に関する基礎的検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池川 繁男
  • 学会等名: 第21回日本小児胆汁酸研究会
  • 発表場所: 山の上ホテル（東京）
• [学会発表] 同位体希釈LC/ESI-MSに用いる多重重水素標識A/B-ﾄﾗﾝｽallo-tetrahydrocorticosteroid 3- 及び 21-monosulfateの合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 池川 繁男
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学（札幌）
• [学会発表] テトラヒドロコルチコステロイドのグルクロン酸抱合に関する検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三田村 邦子
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学（札幌）
• [学会発表] オオトカゲ胆嚢胆汁成分から新規胆汁酸の単離・同定: Tauro-(24R,25S)- 3α,7α,12α,24-tetrahydroxy-5-cholestan-27-oic acid (2012)
  • 著者名/発表者名: 小川 祥二郎
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学（札幌）
• [学会発表] LC/MSによるグルタチオン抱合型胆汁酸の動態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子
  • 学会等名: 第60回日本分析化学会
  • 発表場所: 名古屋大学(名古屋市)
  • 年月日: 2011-09-05
• [学会発表] N-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態と肝機能改善作用に関する基礎的検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル大阪(大阪市)
  • 年月日: 2011-07-23
• [学会発表] グルタチオン抱合型胆汁酸3-サルフェートの合成とラット肝サイトゾール画分における生成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子
  • 学会等名: 第28回日本胆膵病態生理研究会
  • 発表場所: 福大メディカルホール(福岡市)
  • 年月日: 2011-06-18
• [学会発表] Liquid chromatography-mass spectrometric characterization of sulfation of N-acetylcysteine conjugated bile acids by a rat liver cytosolic fraction (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Ikegawa
  • 学会等名: 59th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: デンバー（米国）
• [学会発表] Liquid chromatography/mass spectrometric characterization of non-enzymatic acylation of amino or thiol groups of bionucleophiles by the cholyl-adenylate or cholyl-CoA thioester. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuniko Mitamura
  • 学会等名: 59th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • 発表場所: デンバー（米国）
• [学会発表] グルタチオン抱合型胆汁酸3-サルフェートの合成とラット肝サイトゾール画分における生成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田村 邦子
  • 学会等名: 第28回日本胆膵病態生理研究会
  • 発表場所: 福岡大学（福岡）
• [学会発表] N-アセチルシステイン抱合型ウルソデオキシコール酸の体内動態と肝機能完全作用に関する基礎的検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田村 邦子
  • 学会等名: 第20回西日本臨床胆汁酸研究会
  • 発表場所: ﾘｰｶﾞﾛｲﾔﾙﾎﾃﾙ（大阪）
• [学会発表] グルタチオン抱合型胆汁酸の胆汁排泄 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田村 邦子
  • 学会等名: 第51回日本臨床化学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌医科大学（札幌）
• [学会発表] LC/MSによるグルタチオン抱合型胆汁酸の動態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田村 邦子
  • 学会等名: 第60回日本分析化学会
  • 発表場所: 名古屋大学（名古屋）
• [学会発表] ラット胆汁中グルタチオン抱合型フェニル酪酸のLC/ESI-MS/MSによる同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池川 繁男
  • 学会等名: 第36回日本医用マススペクトル学会年会
  • 発表場所: ホテル阪急（大阪）
• [学会発表] Allo-tetrahydro-11-deoxycortisol 3-及び21-monosulfateの同位体希釈LC/ESI-MSに用いる多重重水素標識体の合成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 理陽
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸大学（神戸）
• [図書] 試料分析講座脂質分析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池川繁男、三田村邦子
  • 出版者: 丸善
• [図書] 分析化学便覧 (2011)
  • 著者名/発表者名: 東達也、三田村邦子
  • 出版者: 丸善
• [図書] 試料分析講座 脂質分析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 池川 繁男
  • 出版者: 丸善出版
• [図書] 分析化学便覧 (2011)
  • 著者名/発表者名: 東 達也
  • 出版者: 丸善出版