間歇的低酸素負荷に伴う臓器別ストレス応答とラジカルスカベンジによる新たな治療戦略

• 研究課題/領域番号: 23590267
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 大阪医科大学
• 研究代表者: 林 哲也 大阪医科大学, 医学部, 非常勤講師 (30257852)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 間歇的低酸素負荷 / 糖尿病マウス / 心筋症ハムスター / 酸化ストレス / 水素ガス / ラジカルスカベンジャー / 大脳辺縁系 / Fos / 肺高血圧症 / VEGF / β1受容体遮断薬 / 心リモデリング / ラジカル消去 / 脂質代謝異常

研究概要

睡眠時無呼吸に関連する間歇的低酸素負荷は、肥満や糖尿病患者における心・血管病合併に影響を与えるのみならず、心不全においては患者予後を左右することが知られている。本研究では、間歇的低酸素負荷にて活性酸素種の産生と酸化ストレスが増加し、脂質代謝異常や血圧変動とともに、心肥大や心筋微細構造の変性所見が進行した。一方、これらの変化はラジカルスカベンジャーである水素ガス吸入や抗酸化作用を有する選択的アドレナリンβ1受容体遮断薬の投与にて予防可能であることが明らかとなった。さらに、糖尿病が基礎疾患として存在する場合、大脳辺縁系におけるFos蛋白発現の低下が活動性の低下に関連することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] O-Linked N-Acetyl Glucosamine (O-GlcNAc) Regulates Autophagy and Apoptosis in Cardiomyocytes: a Double-Edged Sword in Intermittent Hypoxia-Induced Cardiac Remodeling (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sasaki M, Watanabe A, Furukawa Y, Nakagawa T, Nomura A, Uehashi W, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Asahi M
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermittent Hypoxia Accelerates Cardiac Remodeling and Systolic Dysfunction in Cardiomyopathic Hamster (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Kato R, Ijiri Y, Sakamoto A, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Tanaka K, Hayashi T
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 78 ページ: 1913-1913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Celiprolol reduces oxidative stress and attenuates left ventricular remodelingiInduced by hypoxic stress in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishioka S, Yoshioka T, Nomura A, Kato R, Miyamura M, Okada Y, Ishizaka N, Matsumura Y, Hayashi T
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 36 号: 11 ページ: 934-939
  • DOI: 10.1038/hr.2013.60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential suppression of limbic Fos expression by intermittent hypoxia in obese diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai T, Nagao Y, Nishioka S, Hayashi T, Shimizu S, Ono A, Sakagami Y, Watanabe S, Ueda Y, Hara M, Tokudome K, Kato R, Matsumura Y, Ohno Y
  • 雑誌名: Neuroscience Res 巻: 77 号: 4 ページ: 202-207
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.09.013
• [雑誌論文] Celiprolol reduces oxidative stress and attenuates left ventricular remodelingiInduced by hypoxic stress in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishioka S, Yoshioka T, Nomura A, Kato R, Miyamura M, Okada Y, Ishizaka N, Matsumura Y, Hayashi T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of capsaicin on fluctuation of digoxin pharmacokinetics in lipopolysaccharide-treated rats. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato R, Higashitani A, Irie T, Kusukawa Y, Yamamoto Y, Nakagawa M, Urashima Y, Nagata M, Hayashi T, Ijiri Y, Tanaka K.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 242 ページ: 798-807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhalation of hydrogen gas attenuates left ventricular remodeling induced by intermittent hypoxia in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Yoshioka T, Hasegawa K, Miyamura M, Mori T, Ukimura A, Matsumura Y, Ishizaka N
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 301 号: 3 ページ: 1062-1069
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00150.2011
  • 査読あり
• [学会発表] O-Linked N-Acetyl Glucosamine (O-GlcNAc) Regulates Autophagy and Apoptosis in Cardiomyocytes : a Double-Edged Sword in Intermittent Hypoxia-Induced Cardiac Remodeling (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sasaki M, Watanabe A, Furukawa Y, Nakagawa T, Nomura A, Uehashi W, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Asahi M
  • 学会等名: 64th ACC Congress 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] Intermittent hypoxia accelerates cardiac remodeling and systolic dysfunction in cardiomyopathic hamster (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Kato R, Ijiri Y, Sakamoto A, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Tanaka K, Hayashi T
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] O-Linked N-Acetyl Glucosamine (O-GlcNAc) Regulates Autophagy and Apoptosis in Cardiomyocytes: a Double-Edged Sword in Intermittent Hypoxia-Induced Cardiac Remodeling (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sasaki M, Watanabe A, Furukawa Y, Nakagawa T, Nomura A, Uehashi W, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Asahi M
  • 学会等名: 64th ACC Congress 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Cardiac Remodeling due to Hypoxic Stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Woo E, Nishioka S, NemotoS, Katsumata T, Hayashi T
  • 学会等名: 23rd European Meeting on Hypertension & Cardiovascular Protection
  • 発表場所: Milan, Italy
• [学会発表] 間歇的低酸素曝露による左室リモデリングに対する新規ARB azilsartanの効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上橋和佳, 野村篤生, 加藤隆児, 宮村昌利, 井尻好雄, 石坂信和, 林哲也
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 間歇的低酸素負荷が不全心に及ぼす影響と水素ガスのラジカルスカベンジ効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 供田菜々花, 野村篤生, 加藤隆児, 井尻好雄, 宮村昌利, 石坂信和, 阪本英二, 田中一彦, 林哲也
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 間歇的低酸素負荷に伴う血圧変動と酸化ストレスに対するceliprololの有効性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東森健志, 西岡慧, 野村篤生, 加藤隆児, 宮村昌利, 石坂信和, 松村靖夫, 林哲也
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Azilsartan reduces oxidative stress and attenuates cardiac remodeling induced by hypoxia in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Nomura A, Kato R, Miyamura M, Ijiri Y, Ishizama N, Hayashi T
  • 学会等名: 第17回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] Effect of hydrogen gas inhalation on lipid metabolism and left ventricular remodeling induced by intermittent hypoxia (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishioka S, Hayashi T, Miyamura M, Mori T, Ukimura A, Okada Y, Ishizaka N, Yoshioka T, Hasegawa K, Matsumura
  • 学会等名: ESC Congress 2012
  • 発表場所: Munich
• [学会発表] Intermittent hypoxia- induced cardiovascular remodeling in diabetes mellitus (2012)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Nishioka S, Yamaguchi S, Tagawa A, Furukawa Y, Kato R, Ijiri Y, Matsumura Y, Okada Y, Asahi M, Tanaka K, Hayashi T
  • 学会等名: 第35回心筋代謝研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 持続的低酸素曝露にともなう心室リモデリングにおけるVEGFの意義と重要性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 禹英喜, 根本慎太郎, 勝間田敬弘, 松村靖夫, 林哲也
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Effect of hydrogen gas inhalation on lipid metabolism and left ventricular remodeling induced by intermittent hypoxia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishioka S, Hayashi T, Miyamura M, Mori T, Ukimura A, Okada Y, Ishizaka N, Yoshioka T, Hasegawa K, Matsumura.
  • 学会等名: ESC Congress 2012
  • 発表場所: Munich
• [学会発表] Intermittent hypoxia-induced cardiovascular remodeling in diabetes mellitus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Nishioka S, Yamaguchi S, Tagawa A, Furukawa Y, Kato R, Ijiri Y, Matsumura Y, Okada Y, Asahi M, Tanaka K, Hayashi T.
  • 学会等名: 第35回心筋代謝研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 持続的低酸素曝露にともなう心室リモデリングにおけるVEGFの意義と重要性. (2012)
  • 著者名/発表者名: 禹英喜、根本慎太郎、勝間田敬弘、松村靖夫、林哲也.
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Inhalation of hydrogen gas reduces oxidative stress and attenuates cardiac remodeling induced by intermittent hypoxia in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T.
  • 学会等名: 21st European Meeting on Hypertension
  • 発表場所: Milan
• [学会発表] Efficacy of anti-oxidative beta-blocker on intermittent hypoxia-induced left ventricular remodeling in mice.
  • 著者名/発表者名: Miyamura M, Hayashi T.
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 間歇的低酸素負荷にともなう左室リモデリングに対する水素ガス吸入の効果.
  • 著者名/発表者名: 林哲也
  • 学会等名: 第43回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 高槻
• [学会発表] 間歇的低酸素曝露によって惹起される左室リモデリングに対するβ-受容体遮断薬の効果.
  • 著者名/発表者名: 宮村昌利、林哲也
  • 学会等名: 第59回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [備考] 大阪薬科大学循環病態治療学研究室
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/jyunkanbyoutaitiryo.html
• [備考] 大阪薬科大学ホームページ循環病態治療学研究室
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/jyunkanbyoutaitiryo.html