腎内ミネラロコルチコイド受容体活性化による腎障害メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 23590303
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 西山 成 香川大学, 医学部, 教授 (10325334)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: アルドステロン / ミネラロコルチコイド受容体 / 腎障害 / 老化 / 腎臓 / レニンアンジオテンシンアルドステロン系

研究概要

本研究では、アルドステロン依存性高血圧ラット、食塩感受性高血圧ラット、アンジオテンシンII依存性高血圧マウスなどにおいて検討を行い、ミネラロコルチコイド受容体(MR)MRが腎老化や酸化ストレスを生じて腎障害に関わることを証明した。さらに、培養ラットメサンギウム細胞、マウスポドサイト、ヒト近位尿細管細胞、ラット血管平滑筋細胞を使用した実験によって、詳細な分子生物学的メカニズムも明らかにした。
これらの研究結果の一部は、9報の英文雑誌に掲載され、学会でも発表された。また、本研究に関連して、申請者は日本腎臓学会大島賞を受賞した。尚、交付された助成金はすべて消耗品に使用された。

研究成果

• [雑誌論文] High sodium augments angiotensin II-induced vascular smooth muscle cell proliferation through the ERK 1/2-dependent pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu G, Hitomi H, Rahman A, Nakano D, Mori H, Masaki T, Ma H, Iwamoto T, Kobori H, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37(1) 号: 1 ページ: 13-8
  • DOI: 10.1038/hr.2013.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone aggravates glucose intolerance induced by high fructose (2013)
  • 著者名/発表者名: Sherajee SJ, Rafiq K, Nakano D, Mori H, Kobara H, Hitomi H, Fujisawa Y, Kobori H, Masaki T, Nishiyama A
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 720 ページ: 63-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone aggravates glucose intolerance induced by high fructose. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sherajee SJ, Rafiq K, Nakano D, Mori H, Kobara H, Hitomi H, Fujisawa Y, Kobori H, Masaki T, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 720(1-3) 号: 1-3 ページ: 63-8
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.10.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone: a mediator of retinal ganglion cell death and the potential role in the pathogenesis in normal-tension glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Hirooka K, Tenkumo K, Fujita T, Nishiyama A, Nakamura T, Itano T, Shiraga F.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 4 号: 7 ページ: e711-e711
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium channel blocker enhances beneficial effects of an angiotensin II AT1 receptor blocker against cerebrovascular-renal injury in type 2 diabetic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rafiq K, Sherajee SJ, Hitomi H, Nakano D, Kobori H, Ohmori K, Mori H, Kobara H, Masaki T, Kohno M, Nishiyama A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(12) 号: 12 ページ: e82082-e82082
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Na⁺/H⁺ exchanger type 1 and intracellular pH in angiotensin II-induced reactive oxygen species generation and podocyte apoptosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Hitomi H, Diah S, Deguchi K, Mori H, Masaki T, Nakano D, Kobori H, Nishiyama A.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 122(3) ページ: 176-83
  • NAID: 10031185411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin-converting enzyme inhibitor does not suppress renal angiotensin II levels in angiotensin I-infused rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Murase M, Nakano D, Pelisch N, Hitomi H, Kobori H, Morimoto S, Mori H, Masaki T, Ohmori K, Kohno M, Ichihara A, Nishiyama A.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 122(2) ページ: 103-8
  • NAID: 10031185402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone induces insulin-like growth factor-1 receptor and hybrid receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Sherajee SJ, Fujita Y, Rafiq K, Nakano D, Mori H, Masaki T, Hara T, Kohno M, Nishiyama A, Hitomi H
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 32 ページ: 257-263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress-induced glomerular mineralocorticoid receptor activation limits the benefit of salt reduction in Dahl salt-sensitive rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitada K, Nakano D, Liu Y, Fujisawa Y, Hitomi H, Shibayama Y, Shibata H, Nagai Y, Mori H, Masaki T, Kobori H, Nishiyama A
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone induces p21-regulated apoptosis via increased synthesis and secretion of tumour necrosis factor-αin human proximal tubular cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitada K, Nakano D, Hitomi H, Kobori H, Deguchi K, Mori H, Masaki T, Nishiyama A
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 巻: 39 ページ: 858-863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone does not contribute to renal p21 expression during the development of angiotensin II-induced hypertension in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano D, Lei B, Kitada K, Hitomi H, Kobori H, Mori H, Deguchi K, Masaki T, Minamino T, Nishiyama A
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 25 ページ: 354-358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone induces p21-regulated apoptosis via increased synthesis and secretion of tumour necrosis factor-α in human proximal tubular cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitada K, Nakano D, Hitomi H, Kobori H, Deguchi K, Mori H, Masaki T, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol. 巻: 39(10) 号: 10 ページ: 858-863
  • DOI: 10.1111/j.1440-1681.2012.12001.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress-induced glomerular mineralocorticoid receptor activation olimits the benefit of salt reduction in Dahl salt-sensitive rats (2012)
  • 著者名/発表者名: K.Kitada, H.Shibata, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 7 ページ: e41896-e41896
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone Does Not Contribute to Renal p21 Expression During the Development of Angiotensin II-Induced Hypertension in Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano D, Minamino T, et al
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 25 号: 3 ページ: 354-358
  • DOI: 10.1038/ajh.2011.224
  • 査読あり
• [学会発表] 2型糖尿病マウスにおけるCCBの降圧を介さないARBの脳腎保護効果の増強 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山成, 中野大介, 人見浩史, 小堀浩幸, Rafiq K
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-04-26
• [学会発表] RAASと腎障害 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山成, 小堀浩幸
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-04-26
• [学会発表] 2型糖尿病マウスにおけるCCBの降圧を介さないＡＲＢの脳腎保護効果の増強 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、中野大介、人見浩史、小堀浩幸、Rafiq K
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Ｎ型カルシウムチャネルを介したアンジオテンシンIIによるポドサイト内カルシウムイオン変動の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野大介、Liu Y、人見浩史、小堀浩幸、西山 成
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ダール食塩感受性高血圧ラットで生じる腎組織障害は、減塩とARB・カルシウムチャネル拮抗薬併用による積極的な降圧で減退する (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、ラフィーカジ、森川 貴、柴田幹子、岸田真嗣、濱田真宏、北林千津子、小西啓夫、今西政仁
  • 学会等名: 第49 回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 腎障害におけるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山 成
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 腎内局所レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の病態への関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西山成
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-02
• [学会発表] 食塩感受性高血圧で減塩治療しても蛋白尿が改善しないのは, 腎糸球体で生じる酸化ストレスが鉱質コルチコイド受容体を活性化するのが原因である(ラットによる検討) (2012)
  • 著者名/発表者名: 西山成, 中野大介, Liu Y, 藤澤良秀, 人見浩史, 小堀浩幸, 北田研人
  • 学会等名: 第1回臨床高血圧フォーラム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-05-13
• [学会発表] アルドステロンにより老化した細胞はTNF-α発現および分泌の増大を介して近位尿細管細胞のアポトーシスを惹起する (2012)
  • 著者名/発表者名: 北田研人, 中野大介, 人見浩史, 小堀浩幸, 西山成
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-04-13
• [学会発表] 酸化ストレスは食塩感受性高血圧ラットの腎糸球体における鉱質コルチコイド受容体を活性化し、減塩により得られる蛋白尿抑制効果を減弱する (2012)
  • 著者名/発表者名: 北田研人、中野大介、Liu Y、藤澤良秀、人見浩史、小堀浩幸、西山 成
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 食塩感受性高血圧で減塩治療しても蛋白尿が改善しないのは、腎糸球体で生じる酸化ストレスが鉱質コルチコイド受容体を活性化するのが原因である（ラットによる検討） (2012)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、中野大介、LiuY、藤澤良秀、人見浩史、小堀浩幸、北田研人
  • 学会等名: 第1回臨床高血圧フォーラム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] アルドステロンにより老化した細胞はTNF-α分泌を介して近位尿細管細胞のアポトーシスを惹起する (2012)
  • 著者名/発表者名: 北田研人、中野大介、谷田部淳一、人見浩史、小堀浩幸、西山 成
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] アンジオテンシンIIは内因性アルドステロン分泌の増加とは関係なく, 腎におけるP21発現を亢進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 中野大介, Bai L, Fan Y, 北田研人, 人見浩史, 西山成
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] アンジオテンシンIIは内因性アルドステロン分泌の増加とは関係なく、腎におけるP21発現を亢進する
  • 著者名/発表者名: 中野大介、Bai L、Fan Y、北田研人、人見浩史、西山 成
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会
  • 発表場所: 宇都宮
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.kms.ac.jp/~yakuri/
• [備考] 香川大学医学部薬理学・論文業績
  • URL: http://www.kms.ac.jp/~yakuri/paper.html
• [備考] 香川大学医学部薬理学・学会業績
  • URL: http://www.kms.ac.jp/~yakuri/society.html
• [備考] 香川大学医学部薬理学ホームページ
  • URL: http://www.kms.ac.jp/~yakuri/
• [備考]
  • URL: http://www.kms.ac.jp/~yakuri/index.html