ＧＰＩアンカー欠損症の分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 23590363
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 村上 良子 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (00304048)
• 連携研究者: 木下 タロウ 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10153165)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 先天性GPI欠損症 / てんかん / 精神運動発達障害 / 高アルカリフォスファターゼ血症 / 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / 高アルカリホスファターゼ血症 / 補体制御因子 / 溶血性貧血 / 深部静脈血栓症 / 精神発達遅滞 / GPIアンカー型蛋白質 / GPIアンカー

研究概要

GPIアンカーはタンパク質を細胞膜に繋ぎ止めるアンカーの役割をする糖脂質であるが、その生合成には２７個の遺伝子が関与している。GPIアンカーが全く作られないと150種以上のGPIアンカー型タンパク質が細胞表面からなくなるので致死となって生まれない。最近これらの遺伝子変異によるGPIアンカーの部分欠損症を外国の共同研究者の協力により発見した。精神発達遅滞、てんかん、時に高アルカリフォスファターゼ血症を来たしていた。国内でも現在までに27例の先天性GPI欠損症が見つかり、血液のフローサイトメトリーが診断に有効でビタミンＢ６が痙攣発作に著効する症例があることがわかった。新疾患として認知されつつある。

研究成果

• [雑誌論文] Mutations in PGAP3 impair GPI-anchor maturation causing a new subtype of hyperphosphatasia with intellectual disability (2014)
  • 著者名/発表者名: Howard MF* Murakami Y* Pagnamenta AT, Haas CD, Fischer B, Hecht J, Keays DA, Knight SJL, Kolsch U, Kruger U, Leiz S, Maeda Y, Mitchell D, Mundlos S, Philipps JA, Robinson PN, Kini U, Taylor JC, Horn D, Kinoshita T, and Krawitz PM. （*equally contribution)
  • 雑誌名: Am. J. Hum. Genet. 巻: 94 ページ: 278-287
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor deficiency caused by mutations in PIGW is associated with West syndrome and hyperphosphatasia with mental retardation syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu T, Inoue N, Morimoto M, Kinoshita T, and Murakami Y.
  • 雑誌名: J. Med. Genet 巻: 51 ページ: 203-207
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-102156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin B6-responsive epilepsy due to inherited GPI deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuki, I., Y. Takahashi, Okazaki, Ebara, N. Inoue, T. Kinoshita and Y. Murakami.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 81 ページ: 1467-1469
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e3182a8411a
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) caused by a germline mutation and a somatic mutation in PIGT. (2013)
  • 著者名/発表者名: Krawitz, P. M., B. Hochsmann, Y. Murakami, B. Teubner, U. Kruger, E. Klopocki, H. Neitzel, A. Hollein, D. Parkhomchuk, J. Hecht, P. N. Robinson, S. Mundlos, T. Kinoshita and H. Schrezenmeier
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 ページ: 1312-1315
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-481499
  • 査読あり
• [雑誌論文] PGAP2 mutations, affecting the GPI-anchor-synthesis-pathway, cause hyperphosphatasia with mental retardation syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Krawitz, P. M. Murakami, Y. Riess, A. Hietala, M. Kruger, U. Zhu, N. Kinoshita, T. Mundlos, S. Hecht, J. Robinson, P. N. Horn, D.
  • 雑誌名: Am. J. Hum. Genet. 巻: 92(4) ページ: 584-589
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.03.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypomorphic mutations in PGAP2, encoding a GPI-anchor-remodeling protein, cause autosomal-recessive intellectual disability (2013)
  • 著者名/発表者名: Hansen, L. Tawamie, H. Murakami, Y. Mang, Y. Ur Rehman, S. Buchert, R. Schaffer, S. Muhammad, S. Bak, M. Nothen, M. M. Bennett, E. P. Maeda, Y. Aigner, M. Reis, A. Kinoshita, T. et al.
  • 雑誌名: Am. J. Hum. Genet. 巻: 92(4) ページ: 575-583
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Occupancy of whole blood cells by a single PIGA-mutant clone with HMGA2 amplification in a paroxysmal nocturnal haemoglobinuria patient having blood cells with NKG2D ligands. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, N., Y. Murakami, M. Nagata, K. Horikawa, S. Nagakura, Y. Yonemura, S. Murata, T. Sonoki, T. Kinoshita, H. Nakakuma
  • 雑誌名: Occupancy of whole blood cells by a single PIGA-mutant clone with HMGA2 amplification in a paroxysmal nocturnal haemoglobinuria patient having blood cells with NKG2D ligands 巻: 160 ページ: 114-116
  • DOI: 10.1111/bjh.12093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in PIGO, a Member of the GPI-Anchor-Synthesis Pathway, Cause Hyperphosphatasia with Mental Retardation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Krawitz, P. M., Y. Murakami, J. Hecht, U. Kruger, S. E. Holder, G. R. Mortier, B. delle Chiaie, M. D. Thompson, T. Roscioli, S. Kielbasa, T. Kinoshita, S. Mundlos, P. N. Robinson and D. Horn
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 91 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistently high quality of life conferred by coexisting congenital deficiency of terminal complement C9 in a paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patient (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka, N., Y. Murakami, M. Nagata, S. Nagakura, Y. Yonemura, T. Sonoki, T. Kinoshita, H. Nakakuma
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 ページ: 3866-3868
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-408161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism for release of alkaline phosphatase caused by glycosylphosphatidylinositol deficiency in patients with hyperphosphatasia mental retardation syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., N. Kanzawa, K. Saito, P. M. Krawitz, S. Mundlos, P. N. Robinson, A. Karadimitris, Y. Maeda and T. Kinoshita
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 ページ: 6318-25
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.331090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulated expression of HMGA2 is implicated in clonal expansion of PIGA deficient cells in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y., N. Inoue, T. Shichishima, R. Ohta, H. Noji, Y. Maeda, J. Nishimura, Y. Kanakura and T. Kinoshita
  • 雑誌名: Br. J. Haematol. 巻: 156 ページ: 383-387
  • DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08914.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism for release of alkaline phosphatase caused by glycosylphosphatidylinositol deficiency in patients with hyperphosphatasia mental retardation syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Kanzawa N, Saito K, Krawitz PM, Mundlos S, Robinson PN, Karadimitris A, Maeda Y, Kinoshita T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 ページ: 6318-6325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulated expression of HMGA2 is implicated in clonal expansion of PIGA deficient cells in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Inoue N, Shichishima T, Ohta R, Noji H, Maeda Y, Nishimura J, Kanakura Y, Kinoshita T.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 156 ページ: 383-387
  • 査読あり
• [学会発表] Inherited GPI-anchor deficiencies caused by the hypomorphic mutations in PIGA gene: comparison to paroxysmal nocturnal hemogrobinuria (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Murakami, Mitsuhiro Kato, Hirotomo Saitsu, Kenjiro Kikuchi, Shuei, Watanabe, Mizue Iai, Ryuki Matsuura, Rumiko Takayama, Chihiro Ohba, Shin-ichiro Hamano, Hitoshi Osaka, Kiyoshi Hayasaka, Naomichi Matsumoto, Taroh Kinoshita
  • 学会等名: 55^<th> ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, LA USA
  • 年月日: 2013-12-09
• [学会発表] Inherent resistance to eculizumab in PNH (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Yamamoto, Jun-ichi Nishimura, Shin Hayashi, Kazuma Ohyashiki, Kiyoshi Ando, Hedeyuki Noji, Kunio Kitamura, Tetsuya Eto, Toshihiko Ando, Masayuki Masuko, Tutomu Shichishima, Hirohiko Shibayama, Masakazu Hase, Johji Inazawa, Taroh Kinoshita, Yuzuru Kanakura
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] 先天性GPI欠損症——発達障害・てんかんを主症状とする新たな疾患—— (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第7回南大阪遺伝診療研究会
  • 発表場所: 堺市
  • 年月日: 2013-09-27
• [学会発表] GPIアンカー生合成に関与する遺伝子群の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田盛久, 中村昇太, 平田哲也, 村上良子, 前田裕輔, 木下タロウ
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2013-09-12
• [学会発表] 精神発達遅滞・てんかんを主症状とする疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子, 井上徳光, 九鬼一郎, 高橋幸利, 木下タロウ
  • 学会等名: 第50回補体シンポジウム
  • 発表場所: 旭川市
  • 年月日: 2013-07-06
• [学会発表] 精神発達遅延・てんかんを主症状とする疾患:先天性GPI欠損症の疾患概念の確立に向けて (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子, 井上徳光, 九鬼一郎, 高橋幸利, 木下タロウ
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 大分市
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] 高アルカリフォスファターゼ血症を呈する先天性GPI欠損症–肢根型点状軟骨異形成症との関連についての最近の知見も含めて (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第17回大阪小児骨系統疾患研究会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2013-02-16
• [学会発表] 精神発達遅延・てんかんを主症状とする疾患：先天性GPI欠損症の疾患概念の確立に向けて (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子、井上徳光、九鬼一郎、高橋幸利、木下タロウ
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 大分市
• [学会発表] 精神発達遅滞・てんかんを主症状とする疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子、 井上徳光、 九鬼一郎、 高橋幸利、木下タロウ
  • 学会等名: 第50回補体シンポジウム
  • 発表場所: 旭川医科大学
• [学会発表] GPIアンカー生合成に関与する遺伝子群の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田盛久、中村昇太、平田哲也、村上良子、前田裕輔、木下タロウ
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 先天性GPI欠損症―発達障害・てんかんを主症状とする新たな疾患― (2013)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第7回南大阪遺伝診療研究会
  • 発表場所: ホテル・アゴーラリージェンシー堺
  • 招待講演
• [学会発表] nherent resistance to eculizumab in PNH (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Yamamoto, Jun-ichi Nishimura, Shin Hayashi, Kazuma Ohyashiki, Kiyoshi Ando, Hedeyuki Noji, Kunio Kitamura, Tetsuya Eto, Toshihiko Ando, Masayuki Masuko, Tutomu Shichishima, Hirohiko Shibayama, Masakazu Hase, Johji Inazawa, Taroh Kinoshita, Yuzuru Kanakura,
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌
  • 招待講演
• [学会発表] Inherited GPI-anchor deficiencies caused by the hypomorphic mutations in PIGA gene: comparison to paroxysmal nocturnal hemogrobinuria (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Murakami, Mitsuhiro Kato, Hirotomo Saitsu, Kenjiro Kikuchi, Shuei, Watanabe, Mizue Iai, Ryuki Matsuura, Rumiko Takayama, Chihiro Ohba, Shin-ichiro Hamano, Hitoshi Osaka, Kiyoshi Hayasaka, Naomichi Matsumoto, Taroh Kinoshita,
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, LA USA.
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性GPI欠損症-疾患概念の確率に向けて—Screening patients with inhierited GPI anchor deficiency to establish cincept of the new disease (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上良子, 井上徳光, 高橋幸利, 木下タロウ
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] Screening patients with inherited GPI anchor deficiency to establish concept of the new disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Murakami, Norimitsu Inoue, Yusuke Maeda, Yukitoshi Takahashi, Taroh Kinoshita
  • 学会等名: XXIV International Complement Workshop
  • 発表場所: クレタ島ギリシャ
  • 年月日: 2012-10-12
• [学会発表] 先天性GPI欠損症てんかん・発達障害を主症状とする新たな疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 関西ディスモルフォロジー研究会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2012-09-01
• [学会発表] 先天性GPI欠損症—てんかん・発達障害を主症状とする新たな疾患概念の確立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第78回大阪小児神経懇話会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] Screening patients with inherited GPI anchor deficiency to establish concept of the new disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Murakami, Norimitsu Inoue, Yusuke Maeda, Yukitoshi Takahashi and Taroh Kinoshita
  • 学会等名: XXIV International Complement Workshop
  • 発表場所: Chania, Greece
• [学会発表] 発作性夜間血色素尿症におけるGPI欠損細胞の拡大機序について (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上良子、井上徳光、金倉譲、西村純一、木下タロウ
  • 学会等名: 第49回補体シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 先天性GPI欠損症 -疾患概念の確立に向けて- (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上良子、井上徳光、高橋幸利、木下タロウ
  • 学会等名: 第３５回分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 補体研究:基礎から臨床へ発作性夜間血色素尿症をはじめとするGPI欠損症について (2011)
  • 著者名/発表者名: 村上良子, 井上徳光, 七島勉, 太田里永子, 野地秀義, 前田裕輔, 西村純一, 木下タロウ
  • 学会等名: 第48回補体シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋市(特別企画シンポジウム)
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] Release of alkaline phosphatase caused by PIGV mutations in patients with Hyperphosphatasia-Mental Retardation syndrome (HPMR), a recently found second inherited GPI anchor deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiko Murakami, Peter M. Krawitz, Peter N. Robinson, Stefan Mundlos, Noriyuki Kanzawa, Yusuke Maeda, Taroh Kinoshita
  • 学会等名: Glyco 21 (21th International Symposium on Glyconjugates)
  • 発表場所: ウィーン, オーストリア
  • 年月日: 2011-08-22
• [学会発表] Release of alkaline phosphatase caused by PIGVmutations in patients with Hyperphosphatasia-Mental Retardation syndrome (HPMR), recently found second inherited GPI anchor deficiency. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami,Y., Krawitz, PM., Robinson, PN, Mundlos, S., Maeda Y., and Kinoshita,T.
  • 学会等名: Glyco 21
  • 発表場所: ウィーン
• [学会発表] 発作性夜間血色素尿症をはじめとするGPI欠損症について (2011)
  • 著者名/発表者名: 村上良子、太田里永子、井上徳光、木下タロウ
  • 学会等名: 第４８回補体シンポジウム「補体研究：基礎から臨床へ」(招待講演)
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 先天性GPI欠損症―てんかん・発達障害を主症状とする新たな疾患概念の確立―
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第７８回大阪小児神経懇話会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性GPI欠損症ｰてんかん・発達障害を主症状とする新たな疾患-
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第６０回関西ディスモルフォロジー研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性GPI欠損症―てんかん・発達障害を主症状とする新たな疾患概念の確立―
  • 著者名/発表者名: 村上良子
  • 学会等名: 第１７回大阪小児骨系統疾患研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/biken/men-eki-huzen/index.html