造血幹細胞移植により腫瘍部の免疫寛容を根本的に打破する免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23590384
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 青木 一教 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (60270675)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 免疫抑制環境 / 制御性Ｔ細胞 / 造血幹細胞移植 / 低酸素 / 遺伝子導入 / プロモーター / 免疫抑制性環境 / 腫瘍免疫

研究概要

多くの固形がんは免疫療法に対して抵抗性を示す。これは、腫瘍が免疫抑制環境を構築しているからである。我々は。造血幹細胞を遺伝子工学的に改変することにより、腫瘍部の免疫抑制環境を打破し、強力な腫瘍免疫を誘導する新規免疫治療法の開発を行った。免疫抑制環境の主因である制御性T細胞は自己免疫反応を抑える役目を有するので全身性に減らすことは望ましくない。そこで、低酸素状態などの腫瘍に特徴的な環境下でのみ、制御性T細胞特異的に遺伝子を発現することのできる新たな遺伝子発現システムを構築し、腫瘍部のみで制御性T細胞を特異的に除去し腫瘍免疫を誘導する治療法開発の基盤を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of Tregs by anti-GITR antibody enhances the antitumor immunity of IFN-alpha gene therapy for pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Aida, R. Miyakawa, K. Suzuki, K. Narumi, T. Udagawa, Y. Yamamoto, T. Chikaraishi, T. Yoshida, K. Aoki.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 2 ページ: 636-645
  • DOI: 10.1111/cas.12332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-immunization of donor lymphocytes enhances antitumor immunity of autologous hematopoietic stem cell transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Aida K, Miyakawa R, Narumi K, Udagawa T, Goto N, Yoshida T, Ohshima Y, Aoki K
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 2 ページ: 636-645
• [雑誌論文] VEGF-D-mediated blockade of regulatory T cells within tumors is induced by hematopoietic stem cell transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Udagawa T, Narumi K, Suzuki K, Aida K, Miyakawa R, Ikarashi Y, Makimoto A, Chikaraishi T, Yoshida T, Aoki K
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 ページ: 3440-3452
• [雑誌論文] VEGF-D-mediated blockade of regulatory T cells within tumors is induced by hematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Udagawa, K. Narumi, K.Suzuki, K. Aida, R. Miyakawa, Y. Ikarashi, A. Makimoto, T. Chikaraishi, T. Yoshida and K. Aoki.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 191 号: 6 ページ: 3440-3452
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pre-immunization of donor lymphocytes enhances antitumor immunity of autologous hematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Suzuki, K. Aida, R. Miyakawa, K. Narumi, T. Udagawa, N. Goto, T. Yoshida, Y. Ohshima, K. Aoki.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 2 号: 5 ページ: 636-645
  • DOI: 10.1002/cam4.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syngeneic hematopoietic stem cell transplantation enhances the antitumor immunity of intratumoral type I interferon gene transfer for sarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Udagawa T, Narumi K, Goto N, Aida K, Suzuki K, Makimoto A, Ochiya T, Yoshida T, Chikaraishi T, Aoki K
  • 雑誌名: Hum. Gene Ther 巻: 23 ページ: 173-186
• [雑誌論文] In vivo interferon-αgene transfer enhances antitumor immunity afterautologous hematopoietic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi K, Udagawa T, Kobayashi A, Hara H, Kondoh A, Goto N, Ikarashi Y, Ohnami S, Takeshita F, Ochiya T, Okada T, Yamagishi M, Yoshida T, Aoki K
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 19 ページ: 34-48
• [雑誌論文] Real-time zn vzvo cellular imaging of graft-versus-host disease and its reaction to immunomodulatory reagents, Immunology Letters (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Yamazaki, Yoshinori Ikarashi et al.
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 144巻 号: 1-2 ページ: 33-40
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2012.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syngeneic hematopoietic stem cell transplantation enhances the antitumor immunity of intratumoral type I interferon gene transfer for sarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Udagawa T, Narumi K, Goto N, Aida K, Suzuki K, Makimoto A, Ochiya T, Yoshida T, Chikaraishi T, Aoki K
  • 雑誌名: Human Gene Therapy 巻: 23 号: 2 ページ: 173-186
  • DOI: 10.1089/hum.2011.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo delivery of interferon-α gene enhances tumor immunity and suppresses immunotolerance in reconstituted lymphopenic hosts (2011)
  • 著者名/発表者名: Narumi, K., Udagawa, T., Kondoh, A., Kobayashi, A., Hara, H., Ikarashi, Y., Ohnami, S., Takeshita, F., Ochiya, T., Okada, T., Yamagishi, M., Yoshida, T., Aoki, K.
  • 雑誌名: Gene Therapy 巻: 287 号: 1 ページ: 1397-1405
  • DOI: 10.1038/gt.2011.73
  • 査読あり
• [学会発表] Antitumor immunity induced by autologous hematopoietic stem cell transplantation is enhanced by a priming of the donor T lymphocytes to tumor-associated antigens (2013)
  • 著者名/発表者名: Narumi K, Suzuki K, Miyakawa R, Aida K, Yoshida T, Aoki K
  • 学会等名: 9th AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Maui
• [学会発表] A combination of IFN gene therapy and GITR ab-induced reduction of Tregs enhances antitumor immunity for pancreatic cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Aoki, K. Aida, K. Narumi, R. Miyakawa, N. Goto, H. Hashimoto, R. Ueda, Y. Ikarashi, S. Ohnami, T. Yoshida.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] S100A8/S100A9-mediated NK cell activation induces antitumor immunity after syngenetic hematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Narumi, R. Miyakawa, R. Ueda, H. Hashimoto, T. Yoshida, K. Aoki
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] VEGF-D-mediated suppression of regulatory T cells within tumors by hematopoietic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi K, T Udagawa T, Miyakawa R, Aoki K
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会総会
• [学会発表] 固形がんに対する新たな免疫遺伝子・細胞療法の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 青木一教
  • 学会等名: 第6回日本緩和医療薬学会
• [学会発表] VEGF-D-mediated suppression of immune-tolerant microenvironment within tumors by hematopoietic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa R, Suzuki K, Aida K, Goto N, Narumi K, Yoshida T, Aoki K
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
• [学会発表] Antitumor immunity of hematopoietic stem cell transplantation differs by a priming status of donor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Miyakawa R, Aida K, Goto N, Narumi K, Yoshida T, Aoki K
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
• [学会発表] Suppression of immune-tolerant microenvironment within tumors by hematopoietic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Udagawa T, Narumi K
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
• [学会発表] Combination therapy of hematopoietic stem cell transplantation and intratumoral interferon gene transfer to sarcoma (Symposium) (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Narumi K, Udagawa T
  • 学会等名: 第18回日本遺伝子治療学会学術集会
• [学会発表] Syngeneic hematopoietic stem cell transplantation enhances the antitumor immunity of intratumoral type I interferon gene transfer for sarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi K, Udagawa T, Aida K, Suzuki K, Makimoto A, Aoki K
  • 学会等名: The American Society of Gene Therapy's 15th Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia
• [学会発表] Combination therapy of hematopoietic stem cell transplantation and intratumoral interferon gene transfer to sarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: K Aoki, K Narumi, T Udagawa.
  • 学会等名: 第18回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] Suppression of immune-tolerant microenvironment within tumors by hematopoietic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: K Aoki, T Udagawa, K Narumi.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Antitumor immunity of hematopoietic stem cell transplantation differs by a priming status of donor cells (2012)
  • 著者名/発表者名: K Suzuki, R Miyakawa, K Aida, N Goto, K Narumi, T Yoshida, K Aoki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] VEGF-D-mediated suppression of immune-tolerant microenvironment within tumors by hematopoietic stem cell transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: R Miyakawa1, K Suzuki, K Aida, N Goto, K Narumi, T Yoshida, K Aoki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] In vivo delivery of interferon-αgene enhances tumor immunity and suppresses immunotolerance after autologous hematopoietic stem cell transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: K Narumi, T Udagawa, Y Ikarashi, T Ochiya, T Yoshida, K Aoki
  • 学会等名: The American Society of Gene Therapy's 14th Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle
• [学会発表] Autologous hematopoietic stem cell transplantation suppresses immunotolerant environment in tumors and induces antitumor immunity (2011)
  • 著者名/発表者名: T Udagawa, K Narumi, Y Ikarashi, S Ohnami, T Yoshida, K Aoki
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
• [学会発表] Syngeneic hematopoietic stem cell transplantation enhances the antitumor immunity of type I interferon gene transfer for sarcoma (2011)
  • 著者名/発表者名: T Udagawa, K Narumi, T Ochiya, T Yoshida, K Aoki
  • 学会等名: 第17回日本遺伝子治療学会学術集会
• [学会発表] In vivo delivery of interferon-alpha gene enhances tumor immunity and suppresses immunotolerance after autologous hematopoietic stem cell transplantation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Narumi K, Udagawa T, Ikarashi Y, Ochiya T, Yoshida T, Aoki K
  • 学会等名: The American Society of Gene Therapy’s 14th Annual Meeting
  • 発表場所: Seattle, USA
• [学会発表] Syngeneic hematopoietic stem cell transplantation enhances the antitumor immunity of type I interferon gene transfer for sarcoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Udagawa T, Narumi K, Ochiya T, Yoshida T, Aoki K
  • 学会等名: 第17回日本遺伝子治療学会学術集会
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] Autologous hematopoietic stem cell transplantation suppresses immunotolerant environment in tumors and induces antitumor immunity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Udagawa T, Narumi K, Ikarashi Y, Ohnami S, Yoshida T, Aoki K
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [図書] Combination of immune gene therapy with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation against solid cancers. In : Cellular and Genetic Practices for Translational Medicine ed. by J-Y. Kwak and J-Y (2011)
  • 著者名/発表者名: Narumi K, Aoki K
  • 出版者: Han. Research Signpost, Kerala, India
• [図書] Cellular and Genetic Practices for Translational Medicine (2011)
  • 著者名/発表者名: Narumi K, Aoki K.
  • 総ページ数: 260
  • 出版者: Research Signpost