原発性胆汁性肝硬変の胆管病変における性ホルモンの関与と治療戦略

• 研究課題/領域番号: 23590393
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 原田 憲一 金沢大学, 医学系, 准教授 (30283112)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 原発性胆汁性肝硬変 / 胆管 / エストロゲン / エストロゲン受容体 / 病理学 / エストロゲン関連受容体 / 代謝 / 慢性非化膿性破壊性胆管炎 / AP-1 / 培養細胞

研究概要

原発性胆汁性肝硬変は中年女性の好発する自己免疫性肝疾患である。特に閉経後の女性に発症し、肝内の小型胆管が選択的に傷害を受け、消失する。胆管細胞はエストロゲン受容体を有しているため、胆管細胞に対するエストロゲンの関与について検討した結果、胆管細胞はエストロゲン受容体を介したエストロゲン作用の低下に加えて、エストロゲン関連受容体を介したエストロゲン作用の阻害も原発性胆汁性肝硬変の胆管傷害および消失に関与していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Incidence of and risk factors for hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis : National data from Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Hirohara J, Ueno Y, Nakano T, Kakuda Y, Tsubouchi H, Ichida T, Nakanuma Y
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57(5) ページ: 1942-9
  • NAID: 120005294143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application and Validation of a New Histologic Staging and Grading System for Primary Biliary Cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Hsu M, Ikeda H, Zeniya M, Nakanuma Y
  • 雑誌名: J Clin Gastroenterol 巻: 47(2) ページ: 174-81
  • NAID: 120005253954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a new histologic staging and grading system for primary biliary cirrhosis in comparison with classical systems (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakuda Y, Harada K, Sawada-Kitamura S, Ikeda H, sato Y, Sasaki M, Okafuji H, Mizukosi E, Terasaki S, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Kaizaki Y, Kaneko S, Nakanuma Y
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 44(6) ページ: 1107-17
  • NAID: 120005253269
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARγligand attenuates portal inflammation in the MRL-lpr mouse : a new strategy to restrain cholangiopathy in primary biliary cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Harada K, sanzen T, Nakanuma Y
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 2013 巻: 26 ページ: 153-15
  • NAID: 10031203182
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発性胆汁性肝硬変の新しい病期分類 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一, 中沼安二
  • 雑誌名: 活動度分類病理と臨床 巻: 31(2) ページ: 210-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic and local expression levels of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aiba Y, Harada K, Komori A, Ito M, Shimoda S, Nakamura H, Nagaoka S, Abiru S, Migita K, Ishibashi H, Nakanuma Y, Nishida N, Kawashima M, Tokunaga K, Yatsuhashi H, Nakamura M.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 34 号: 5 ページ: 679-688
  • DOI: 10.1111/liv.12296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence and risk factors of hepatocellular carcinoma in Japanese patients with primary biliary cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 44 号: 2 ページ: 133-40
  • DOI: 10.1111/hepr.12242
  • NAID: 120005418474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of serum fractalkine in primary biliary cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Kakuda Y, Nakamura M, Shimoda S, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 58 号: 10 ページ: 3037-43
  • DOI: 10.1007/s10620-013-2734-6
  • NAID: 120005349179
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARγ ligand attenuates portal inflammation in the MRL-lpr mouse: a new strategy to restrain cholangiopathy in primary biliary cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Harada K, Sanzen T, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 66 号: 3 ページ: 153-9
  • DOI: 10.1007/s00795-013-0017-0
  • NAID: 10031203182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of a new histologic staging and grading system for primary biliary cirrhosis in comparison with classical systems. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakuda Y, Harada K, Sawada-Kitamura S, Ikeda H, Sato Y, Sasaki M, Okafuji H, Mizukoshi E, Terasaki S, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Kaizaki Y, Kaneko S, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: - 号: 6 ページ: 1107-1117
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2012.09.017
  • NAID: 120005253269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application and validation of a new histologic staging and grading system for primary biliary cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Hsu M, Ikeda H, Zeniya M, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Gastroenterol 巻: 47 号: 2 ページ: 174-181
  • DOI: 10.1097/mcg.0b013e31827234e4
  • NAID: 120005253954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence of and risk factors for hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: National data from Japan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Hirohara J, Ueno Y, Nakano T, Kakuda Y, Tsubouchi H, Ichida T, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: - 号: 5 ページ: 1942-9
  • DOI: 10.1002/hep.26176
  • NAID: 120005294143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of periductal Langerhans cells and biliary epithelial cell-derived macrophage inflammatory protein-3αin the pathogenesis of primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Shimoda S, Ikeda H, Chiba M, Hsu M, Sato Y, Kobayashi M, Ren X S, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 31(2) ページ: 245-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of periductal Langerhans cells and biliary epithelial cell-derived macrophage inflammatory protein-3α in the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada K, 他
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 31 号: 2 ページ: 245-53
  • DOI: 10.1111/j.1478-3231.2010.02367.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monocyte chemoattractant protein-1 derived from biliary innate immunity contributes to the hepatic fibrogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada K,他
  • 雑誌名: J Clin Pathol. 巻: 64 号: 8 ページ: 660-665
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2011-200040
  • NAID: 120003141600
  • 査読あり
• [学会発表] Clinicopathological significance of serum fractalkine and its regulation by ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Kakuda Y, Nakamura M, Shimoda S, Nakanuma Y
  • 学会等名: AASLD Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2013-11-19
• [学会発表] Alteration of energy metabolism and subsequent oxidative stress in the pathogenesis of cholangiopathy in primary biliary cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Nakanuma Y
  • 学会等名: AASLD Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2013-11-19
• [学会発表] シンポジウム:肝胆道疾患と免疫.原発性胆汁性肝硬変の胆管障害機序:エネルギー代謝の変化と細胞死の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一, 中沼安二
  • 学会等名: 第50回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: ホテルグランドヒル市ヶ谷, 東京都
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の肝局所におけるTL1A産生機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋, 原田憲一, 小森敦正, 阿比留正嗣, 長岡進矢, 右田清志, 伊東正博, 中沼安二, 八橋弘, 中村稔
  • 学会等名: 第50回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: ホテルグランドヒル市ヶ谷, 東京都
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の胆管におけるendocytosis関連蛋白の発現 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一, 中沼安二
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌, 北海道
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変(PBC)肝生検における治療反応性・予後予測の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 角田優子, 原田憲一, 岡藤啓史, 池田博子, 佐藤保則, 水腰英四郎, 金子周一, 中沼安二
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京都
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変におけるFractalkine発現とursodeoxycholic acidによる発現制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一, 佐藤裕英, 中村稔, 中沼安二
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京都
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変(PBC)および自己免疫性肝炎(AIH)にみられるインターフェイス肝炎の免疫組織学的, 組織学的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一, 中沼安二
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京都
• [学会発表] 各種自己抗体および新病期分類から見た原発性胆汁性肝硬変の治療反応性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田真理子, 太田肇, 羽柴智美, 矢野正明, 丹尾幸樹, 丸川洋平, 川島篤弘, 角田優子, 原田憲一, 中沼安二
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京都
• [学会発表] パネルディスカッション:「自己免疫性肝疾患の現状と問題点」.原発性胆汁性肝硬変の障害胆管におけるエネルギー代謝の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一, 中沼安二
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル, 鹿児島県
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変(PBC)の診断時肝生検における予後予測 (2013)
  • 著者名/発表者名: 角田優子, 原田憲一, 北村星子, 池田博子, 佐藤保則, 佐々木素子, 中沼安二
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル, 鹿児島県
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変(PBC)および自己免疫性肝炎(AIH)にみられるインターフェイス肝炎の免疫病理学的相違に関する検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林水緒, 角田優子, 原田憲一, 池田博子, 中沼安二
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル, 鹿児島県
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変におけるFractalkine発現とursodeoxycholic acidによる発現制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一、佐藤裕英、中村稔、中沼安二
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京 (京王プラザホテル)
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の障害胆管と細胞内エネルギー代謝の関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一、中沼安二
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京 (京王プラザホテル)
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の胆管におけるendocytosis関連蛋白の発現 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一、中沼安二
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌 (ロイトン札幌）
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の胆管障害機序：エネルギー代謝の変化と細胞死の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一、中沼安二
  • 学会等名: 第50回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 東京（ホテルグランドヒル市ヶ谷）
• [学会発表] Energy metabolic change induced by ERRα-PGC-1α axis in chronic non-suppurative destructive cholangitis of primary biliary cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Harada, Yuko Kakuda, Yasunori Sato, Hiroko Ikeda, Yasuni Nakanuma
  • 学会等名: 102nd USCAP
  • 発表場所: Baltimore Convention Center USA
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変（PBC）の障害胆管におけるエストロゲン関連受容体αと活性化補助因子の発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一、 中沼 安二
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル 東京都
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変（PBC）の障害胆管におけるエストロゲン関連受容体αと活性化補助因子の発現 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田 憲一、 下田 慎治、 中沼 安二
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航金沢 石川県
• [学会発表] PPARγ ligand attenuates peribiliary inflammation in MRL-lpr mouse-new applicable strategy to restrain the cholangiopathy in primary biliary cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: K Harada, et al.
  • 学会等名: 米国肝臓学会
  • 発表場所: Moscone Center (米国)
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の新病期分類と活動度分類 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一
  • 学会等名: 第113回日本消化器病学会北陸支部例会(招待講演）(招待講演)
  • 発表場所: 金沢大学（石川県）
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の新しい病期分類および活動度分類の肝生検への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一 他
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルグランパシフィク(東京都）
• [図書] 肝臓を診る医師のための肝臓病理テキスト (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: 南江堂
• [図書] ーワードとアルゴリズムで捉える:肝胆膵の実践病理診断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 肝臓を診る医師のための肝臓病理テキスト III章：非腫瘍疾患 B.自己免疫性肝炎 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 肝臓を診る医師のための肝臓病理テキスト 2.原発性硬化性胆管炎 b.IgG4関連硬化性胆管炎（IgG4関連炎症性偽腫瘍も含む） 3.その他の二次性硬化性胆管炎、胆管系疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: 南江堂
• [図書] キーワードとアルゴリズムで捉える：肝胆膵の実践病理診断 I. 総論：診断アプローチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一、 中沼安二
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 文光堂
• [図書] キーワードとアルゴリズムで捉える：肝胆膵の実践病理診断 II. 各論：代表的な疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原田憲一、 中沼安二
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 文光堂