子宮内膜症による鉄過剰に起因する卵巣癌発症の分子メカニズムの解明とその予後予測

• 研究課題/領域番号: 23590394
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 名古屋市立大学 (2012-2013); 名古屋大学 (2011)
• 研究代表者: 山下 依子 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90303643)
• 研究分担者: 豊國 伸哉 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90252460)
• 連携研究者: 谷田部 恭 愛知県がんセンター中央病院, 遺伝子病理 診断部, 部長 (90280809)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 卵巣明細胞腺癌 / 子宮内膜症 / Met / 酸化ストレス / CBX7 / Met遺伝子 / 過剰鉄発がん / p16INK4A / Cbx7 / ANRIL / napsin A / 卵巣がん / 網羅的解析

研究概要

卵巣の内膜症性嚢胞内への繰り返す出血に伴う鉄の過剰沈着によって起こる酸化ストレスによって類内膜腺癌と明細胞腺癌が発症することが近年報告された。本研究期間において、我々が卵巣明細胞腺癌の遺伝子変化についてアレイCGH法を用いて解析すると、Met遺伝子の増幅が高頻度に起こっており、予後不良因子であることを報告した。また、子宮内膜症患者との関連が報告されたANRIL遺伝子と共同して作用するCBX7の発現が卵巣明細胞腺癌の予後不良因子であることについても報告した。さらに、内膜症の間質細胞の役割についても検討し、報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Napsin A is a specific marker for ovarian clear cell adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Nagasaka T, Naiki-Ito A, Sato S, Suzuki S, Toyokuni S, Ito M, Takahashi S
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: (Epub ahead of print) ページ: 61-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor and β-catenin constitute an autocrine loop for activation in rat sarcomatoid mesothelioma (2014)
  • 著者名/発表者名: Jiang L, Yamashita Y, Chew SH, Akatsuka S, Ukai S, Wang S, Nagai H, Okazaki Y, Takahashi T, Toyokuni S
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 233 号: 4 ページ: 402-414
  • DOI: 10.1002/path.4377
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of an Invasive Prostate Cancer Model in Transgenic Rats by Intermittent Testosterone Administration (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Suzuki S, Naiki-Ito A, Komiya M, Ne L, Kato H, Sagawa H, Yamashita Y, Shirai T, Takahashi S
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 27 号: 1 ページ: 43-49
  • DOI: 10.1293/tox.2013-0052
  • NAID: 130003382476
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preclinical evaluation of an O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase-siRNA/liposome complex administered by convection-enhanced delivery to rat and porcine brains (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsujiuchi T, Natsume A, Motomura K, Kondo G, Ranjit M, Hachisu R, Sugimura I, Tomita S, Takehara I, Woolley M, Barua NU, Gill SS, Bienemann AS, Yamashita Y, Toyokuni S, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Am J Transl Res. 巻: 6巻2号 ページ: 169-78
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3902228/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ovarian mucinous tumors arising from mature cystic teratomas--a molecular genetic approach for understanding the cellular origin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Yamashita Y, Yamamoto T, Takahashi K, Hashimoto K, Miyata T, Kawai K, Kikkawa F, Toyokuni S, Nagasaka T
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 45 号: 4 ページ: 717-724
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2013.10.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of chromobox homolog 7 (CBX7) is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via TRAIL-induced apoptotic pathway regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinjo K, Yamashita Y, Yamamoto E, Akatsuka S, Uno N, Kamiya A, Niimi K, Sakaguchi Y, Nagasaka T, Takahashi T, Shibata K, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 135 号: 2 ページ: 308-318
  • DOI: 10.1002/ijc.28692
  • 査読あり
• [雑誌論文] Napsin A is a specific marker for ovarian clear cell adenocarcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Nagasaka T, Naiki-Ito A, Sato S, Suzuki S, Toyokuni S, Ito M, Takahashi S.
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: Apr 11 号: 1 ページ: 111-7
  • DOI: 10.1038/modpathol.2014.61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production (2013)
  • 著者名/発表者名: S. H. Chew, Y. Okazaki, H. Nagai, N. Misawa, S. Akatsuka, K. Yamashita, L. Jiang, Y. Yamashita, M. Noguchi, K. Hosoda, Y. Sekido, T. Takahashi, S. Toyokuni
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35(1) 号: 1 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of presence of the human cytomegalovirus in human glioblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Ito Y, Isomura H, Takemura N, Okamoto A, Motomura K, Tsujiuchi T, Natsume A, Wakabayashi T, Toyokuni S, Tsurumi T
  • 雑誌名: Mod Pathol 巻: Dec 13 号: 7 ページ: 922-9
  • DOI: 10.1038/modpathol.2013.219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apocynin, an NADPH oxidase inhibitor, suppresses rat prostate carcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Shiraga K, Sato S, Punfa W, Naiki-Ito A, Yamashita Y, Shirai T, Takahashi S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104巻12号 号: 12 ページ: 1711-7
  • DOI: 10.1111/cas.12292
  • 査読あり
• [雑誌論文] β4GalT6 is involved in the synthesis of lactosylceramide with less intensity than β4GalT5 (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokuda N, Numata S, Li X, Nomura T, Takizawa M, Kondo Y, Yamashita Y, Hashimoto N, Kiyono T, Urano T, Furukawa K, Furukawa K
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 23 号: 10 ページ: 1175-1183
  • DOI: 10.1093/glycob/cwt054
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Met is the most frequently amplified gene in endometriosis-associated ovarian clear cell adenocarcinoma and correlates with worsened prognosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Akatsuka S, Shinjo K, Yatabe Y, Kobayashi H, Seko H, Kajiyama H, Kikkawa F, Takahashi T, Toyokuni S
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 3 ページ: e57724-e57724
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0057724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fenton Reaction Induced Cancer in Wild Type Rats Recapitulates Genomic Alterations Observed in Human Cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Izumiya M, Abe K, Ochiai M, Jiang L, Nagai H, Okazaki Y, Murakami H, Sekido Y, Arai E, Kanai Y, Hino O, Takahashi T, Nakagama H, Toyokuni S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 8 ページ: e43403-e43403
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron overload signature in chrysotile-induced malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jiang L, Akatsuka S, Nagai H, Chew SH, Ohara H, Okazaki Y, Yamashita Y, Yoshikawa Y, Yasui H, Ikuta K, Sasaki K, Kohgo Y, Hirano S, Shinohara Y, Kohyama N, Takahashi T, Toyokuni S.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 228 号: 3 ページ: 366-77
  • DOI: 10.1002/path.4075
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ferroimmunomodulatory role of ectopic endometriotic stromal cells in ovarian endometriosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Yamashita Y, Iwase A, Yoshikawa Y, Yasui H, Kawai Y, Uchida K, Uno N, Akatsuka S, Takahashi T, Kikkawa F, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 98 号: 2 ページ: 415-22
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2012.04.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ferroimmunomodulatory role of ectopic endometriotic stromal cells in ovarian endometriosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobyashi H, Yamashita Y, Iwase A, Yoshikawa Y, Yasui H, Kawai Y, Uchida K, Uno N, Akatuska S, Takahashi T, Kikkawa F, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Fertility & Sterility 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diameter and rigidity of multiwalled carbon nanotubes are critical factors in mesothelial injury and carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai H., Okazaki Y., Chew SH., Misawa N., Yamashita Y., Akatsuka S., Ishihara T., Yamashita K., Yoshikawa Y., Yasui H., Jiang L., Ohara H., Takahashi T., Ichihara G., Kostarelos K., Miyata Y., Shinohara H., Toyokuni S.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences USA 巻: 108 号: 49
  • DOI: 10.1073/pnas.1110013108
  • 査読あり
• [雑誌論文] XCR1 expression and biased VH gene usage are distinct features of diffuse large B-cell lymphoma initially manifesting in the bone marrow (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Kajiura D, Tang L, Hasegawa Y, Kinoshita T, Nakamura S, Akatsuka S, Toyokuni S, and Mori N
  • 雑誌名: Am J Clin Pathol 巻: 135巻4号 号: 4 ページ: 556-64
  • DOI: 10.1309/ajcpctdc5py3lxbp
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age- and sun exposure-dependent differences in 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and N.EPSILON.-(carboxymethyl)lysine in human epidermis (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S, Hirao A, Wada T, Nagai R, Date A, Yoshii T, Akatsuka S, Yamashita Y, Kawada A
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 49 号: 2 ページ: 121-124
  • DOI: 10.3164/jcbn.11-05
  • NAID: 130004466644
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatiotemporally different DNA repair systems participate in Epstein-Barr virus genome maturation (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto A, et.al
  • 雑誌名: J.Virol. 巻: 85(13) 号: 13 ページ: 6127-6135
  • DOI: 10.1128/jvi.00258-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human cytomegalovirus gene products essential for late viral gene expression assemble into pre- replication complexes before viral DNA replication (2011)
  • 著者名/発表者名: Isomura H, Stinski MF, Murata T, Yamashita Y, Kanda T, Toyokuni S, Tsurumi T
  • 雑誌名: J.Virol 巻: 85巻13号 号: 13 ページ: 6629-44
  • DOI: 10.1128/jvi.00384-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diameter and rigidity of multiwalled carbon nanotubes are critical factors in mesothelial injury and carcinogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Yamashita Y, Toyokuni S et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108
  • 査読あり
• [学会発表] 膠芽腫はヒトサイトメガロウイルス陰性である (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下依子
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 卵巣粘液性腫瘍は成熟奇形腫より発生する-分子遺伝学的アプローチによる組織起源の解明- (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下依子, 藤井佳穂, 高橋智, 豊國伸哉, 長坂徹郎
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] CBX7 expression is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via TRAIL-induced apoptotic pathway regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Shinjo K, Akatsuka S, Toyokuni S
  • 学会等名: 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International (SFRRI 2014)
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] CBX7 expression is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via TRAIL-induced apoptotic pathway regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Shinjo K, Akatsuka S, Toyokuni S.
  • 学会等名: 17th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research International
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府）
• [学会発表] 卵巣奇形腫に合併する粘液性腫瘍の遺伝学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下依子, 藤井佳穂, 梶山広明, 吉川史隆, 高橋智, 豊國伸哉, 長坂徹郎
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌におけるポリコーム蛋白CBX7の役割の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下依子, 新城加奈子, 豊國伸哉, 長坂徹郎
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Expression of chromobox homolog 7 (Cbx7) is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via regulating TRAIL-induced apoptotic pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Shinjo K, Yamamoto E, Akatuka S, Takahashi T, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S
  • 学会等名: 103th Annual meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] 卵巣奇形腫に合併する粘液性腫瘍の遺伝学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下 依子、藤井 佳穂、梶山 広明、吉川 史隆、高橋 智、豊國 伸哉、長坂 徹郎
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌におけるポリコーム蛋白CBX7の役割の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下 依子、 新城 加奈子、豊國 伸哉、長坂 徹郎
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
• [学会発表] Expression of chromobox homolog 7 (Cbx7) is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via regulating TRAIL-induced apoptotic pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Shinjo K, Yamamoto E, Akatuka S, Takahashi T, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S.
  • 学会等名: 10４th Annual meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌においてCBX7の発現は予後不良因子である。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 新城加奈子, 山下依子, 豊國伸哉, 吉川史隆
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 卵巣明細胞性腺癌におけるnon-coding RNA'ANRIL'の発現の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山下依子, 宇野希望, 赤塚慎也, 豊國伸哉
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Array CGH Analysis Reveals Amplification of Met and AKT2 in Clear Cell Carcinoma of the Ovary (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Akatsuka S, Yatabe Y, Toyokuni S
  • 学会等名: 101th Annual meeting of the United States and Canadian Academy of Pathology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] 卵巣明細胞腺癌においてCBX7の発現は予後不良因子である。 (2012)
  • 著者名/発表者名: 新城 加奈子、山下 依子、他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] 卵巣明細胞性腺癌におけるnon-coding RNA ‘ANRIL’ の発現の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山下 依子、他
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
• [学会発表] Array CGH Analysis Reveals Amplification of Met and AKT2 in Clear Cell Carcinoma of the Ovary (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Akatsuka S, Yatabe Y, Toyokuni S.
  • 学会等名: 101th Annual Meeting of the United States & Canadian Academy of Pathology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] Met Amplification is a Molecular Hallmark in Endometriosis-associated Ovarian Clear Cell Carcinoma and Correlates with Worse Prognosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Yatabe Y, Akatsuka S, Kajiyama H, Kikkawa F, Takahashi T, Toyokuni S
  • 学会等名: 16^<th> European Multidisciplinary Cancer Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] 異所性子宮間質細胞の卵巣明細胞腺癌発生における役割について (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下依子, 小林浩晴, 赤塚慎也, 永井裕崇, 吉川史隆, 高橋隆, 豊國伸哉
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 子宮内膜症における発癌メカニズム解明の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下依子, 小林浩晴, 赤塚慎也, 宇野希望, 谷田部恭, 豊國伸哉
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] MET Amplification is a Molecular Hallmark in Endometriosis-associated Ovarian Clear Cell Carcinoma and Correlates With Worse Prognosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Yatabe Y, Akatsuka S, Kajiyama H, Kikkawa F, Takahashi T, Toyokuni S.
  • 学会等名: The 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [図書] 第18章女性生殖器ロビンス基礎病理学第9版,豊國伸哉監訳 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下依子(訳)
  • 出版者: エルゼビア・ジャパン社
• [図書] Endometriosis associated ovarian cancer - the role of oxidative stress - (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoriko Yamashita and Shinya Toyokuni
  • 出版者: Baidyanath Chakravarty
• [図書] Endometriosis associated ovarian cancer - the role of oxidative stress- (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoriko Yamashita & Shinya Toyokuni
  • 出版者: In Tech
• [図書] 第19章女性生殖器ロビンス基礎病理学第8版,豊國伸哉, 高橋雅英監訳 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山下依子(訳)