熱帯熱マラリア原虫由来非メバロン酸経路酵素群に関する構造機能相関研究

• 研究課題/領域番号: 23590495
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 寄生虫学(含衛生動物学)
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 田中 信忠 昭和大学, 薬学部, 准教授 (00286866)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: マラリア / 非メバロン酸経路 / ドラッグデザイン

研究概要

熱帯熱マラリア原虫の感染で発症するマラリアにより、年間数百万人の死者が出ている。薬剤耐性原虫の出現により、新規抗マラリア薬の開発が求められている。ホスミドマイシンは、ガボンおよびタイで行われた第二相臨床試験の結果からマラリアの治療に有効であることが示されている。その作用機序は、ヒトに存在しない代謝経路である非メバロン酸経路中の酵素DXR（PfDXR）を阻害することによるものである。本研究では、新規ホスミドマイシン類似体数種とPfDXRとの複合体の結晶構造解析に成功した。それら阻害剤のいくつかは、ホスミドマイシンより強力な阻害活性を示す。本研究の成果は、より強力な新規抗マラリア薬開発に役立つ。

研究成果

• [雑誌論文] Binding modes of reverse fosmidomycin analogs towards the antimalarial target IspC (2014)
  • 著者名/発表者名: Konzuch, S., Umeda, T., Held, J., Hähn, S., Brücher, K., Lienau, C., Behrendt, C.T., Gräwert, T., Bacher, A., Illarionov, B., Fischer, M., Mordmuller, B., Tanaka, N., and Kurz, T.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: (submitted)
• [雑誌論文] Crystallization and preliminary X-ray crystallographic studies of dipeptidyl aminopeptidase BII from Pseudoxanthomonas Mexicana WO24. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, Y., Suzuki, Y., Iizuka, I., Tateoka, C., Roppongi, S., Okada, H., Nonaka, T., Morikawa, Y., Nakamura, K.T., Ogasawara. W., and Tanaka, N.*
  • 雑誌名: Acta Crystallogr. Section F 巻: 70 ページ: 221-224
• [雑誌論文] Identification of the catalytic triad of dipeptidyl aminopeptidase BII, a member of family S46 of exopeptidases that are closely related to clan PA endopeptidases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y., Sakamoto, Y., Tanaka, N., Okada, H., Morikawa, Y., and Ogasawara, W.*
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 4
• [雑誌論文] 抗マラリア薬の開発を目指した構造生物学的研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中信忠、梅田知伸、日下部吉男、中西雅之、北出幸夫、中村和郎
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 133 ページ: 527-537
  • NAID: 130003361946
• [雑誌論文] 抗マラリア薬の開発を指向した熱帯熱マラリア原虫由来ホスミドマイシン標的酵素の結晶構造解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 梅田知伸、日下部吉男、田中信忠
  • 雑誌名: 日本結晶学会誌 巻: 54 ページ: 107-112
  • NAID: 10030631972
• [雑誌論文] Structure of the His269Arg mutant of the rat aldose reductase-like protein AKR1B14 complexed with NADPH (2012)
  • 著者名/発表者名: Sundaram K, Endo S, Matsunaga T, Tanaka N, Hara A, El-Kabbani O.
  • 雑誌名: Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun. 巻: 68 ページ: 400-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis of fosmidomycin’s action on the human malaria parasite Plasmodium falciparum. (2011)
  • 著者名/発表者名: Umeda, T., Tanaka, N., Kusakabe, Y., Nakanishi, M., Kitade, Y., & Nakamura, K.T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 1(9) 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/srep00009
  • 査読あり
• [学会発表] Crystal structures of 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR) from Plasmodium falciparum complexed with inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: 梅田知伸、田中信忠、日下部吉男、中西雅之、北出幸夫、中村和郎
  • 学会等名: 第11回アジア結晶学会
  • 発表場所: アデレード
• [学会発表] 熱帯熱マラリア原虫由来非メバロン酸経路関連酵素に関する構造生物学的研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 葉梨繁樹、梅田知伸、中西雅之、北出幸夫、田中信忠
  • 学会等名: 第56回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 抗マラリア薬の開発を目指した構造生物学的研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中信忠、梅田知伸、日下部吉男、中西雅之、北出幸夫、中村和郎
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 抗マラリア薬の開発を目指した構造生物学的研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中信忠、梅田知伸、日下部吉男、中西雅之、北出幸夫、中村和郎
  • 学会等名: 日本薬学会(招待講演)
  • 発表場所: 北海道大学
• [学会発表] Structural basis of fosmidomycin's action on Plasmodium falciparum (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N., Umeda, T., Kusakabe, Y., Nakanishi, M., Kitade, Y., & Nakamura, K.T.
  • 学会等名: XXII congress and general assembly of the International Union of Crystallography
  • 発表場所: マドリッド、スペイン
• [学会発表] ホスミドマイシン標的酵素の立体構造 (2011)
  • 著者名/発表者名: 梅田知伸、田中信忠、日下部吉男、中西雅之、北出幸夫、中村和郎
  • 学会等名: 第28回PFシンポジウム
  • 発表場所: つくば
• [学会発表] 抗マラリア新薬の開発を目指して (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中 信忠
  • 学会等名: 未来のバイオ技術勉強会(招待講演)
  • 発表場所: 高エネルギー加速器研究機構
• [学会発表] P. mexicana WO24由来ジペプチジルアミノペプチダーゼの結晶構造解析
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織、館岡千佳、飯塚一平、鈴木義之、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 平成24年度日本結晶学会年会
  • 発表場所: 東北大学（仙台）
• [学会発表] Pseudoxanthomonas ｍexicana WO24由来アミノペプチダーゼの結晶構造解析
  • 著者名/発表者名: 館岡千佳、六本木沙織、森澤さおり、飯塚一平、鈴木義之、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 第1回物構研サイエンスフェスタ
  • 発表場所: つくば国際会議場（つくば）
• [学会発表] Pseudoxanthomonas mexicana WO24由来ペプチド分解酵素の構造解析
  • 著者名/発表者名: 館岡千佳、六本木沙織、森澤さおり、飯塚一平、鈴木義之、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 日本薬学会第133回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [備考] 高エネルギー加速器研究機構・研究ハイライトにおける紹介記事 「抗マラリア薬の開発を目指して」(2011年6月16日)
  • URL: http://www.kek.jp/ja/NewsRoom/Highlights/20110616131122/