細菌感染におけるインフラマソームの活性化機序と役割の解析

• 研究課題/領域番号: 23590504
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 土屋 晃介 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50437216)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: インフラマソーム / ASC / NLRP3 / 細菌感染 / リステリア / 肺炎球菌 / 感染防御 / AIM2 / I型インターフェロン / 肺粘膜 / 粘膜免疫 / Listeria monocytogenes / IL-18 / IL-10 / absent in melanoma 2 / カスパーゼ1 / 自然免疫

研究成果の概要

インフラマソームはカスパーゼ1を活性化する自然免疫機構であり、病原体を含む様々な刺激に応じて形成され、炎症性サイトカインの産生やプログラム細胞死を誘導することで感染防御に関わる。本研究では、肺炎球菌が細胞内DNA受容体であるAIM2に認識されてインフラマソームの形成およびカスパーゼ1活性化を誘導することが明らかになった。また、肺炎球菌の肺炎モデルにおいてインフラマソームが防御的に働くことが示された。さらに、リステリアの致死性全身感染においてはインフラマソームが病態を増悪化させることがわかり、免疫抑制性応答へのインフラマソームの関与が初めて明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] The adaptor ASC exacerbates lethal Listeria monocytogenes infection by mediating IL-18 production in an inflammasome-dependent and -independent manner. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Hara H, Fang R, Hernandez-Cuellar E, Sakai S, Daim S, Chen X, Dewamitta SR, Qu H, Mitsuyama M, Kawamura I.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 44 号: 12 ページ: 3696-3707
  • DOI: 10.1002/eji.201444673
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Type I interferon signaling regulates the activation of the absent in melanoma 2 inflammasome during Streptococcus pneumoniae infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fang R, Hara H, Sakai S, Hernandez-Cuellar E, Mitsuyama M, Kawamura I, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Infect Immun. 巻: 82 号: 6 ページ: 2312-2317
  • DOI: 10.1128/iai.01572-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inflammasome and its regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Hara H.
  • 雑誌名: Crit Rev Immunol. 巻: 34 号: 1 ページ: 41-80
  • DOI: 10.1615/critrevimmunol.2013008686
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RD1 locus in the Mycobacterium tuberculosis genome contributes to the maturation and secretion of IL-1α from infected macrophages through the elevation of cytoplasmic calcium levels and calpain activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang R, Xi C, Sita DR, Sakai S, Tsuchiya K, Hara H, Shen Y, Qu H, Fang R, Mitsuyama M, Kawamura I.
  • 雑誌名: Pathog Dis. 巻: 70 号: 1 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1111/2049-632x.12075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of the adaptor ASC acts as a molecular switch that controls the formation of speck-like aggregates and inflammasome activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Tsuchiya K, Kawamura I, Fang R, Hernandez-Cuellar E, Shen Y, Mizuguchi J, Schweighoffer E, Tybulewicz V, Mitsuyama M.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 14 号: 12 ページ: 1247-1255
  • DOI: 10.1038/ni.2749
  • NAID: 120005348332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Listeria monocytogenes strain-specific impairment of the TetR regulator underlies the drastic increase in cyclic di-AMP secretion and beta interferon-inducing ability (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Hara H, Tsuchiya K, Sakai S, Fang R, Matsuura M, Nomura T, Sato F, Mitsuyama M, Kawamura I
  • 雑誌名: Infect Immun 巻: 80 号: 7 ページ: 2323-2332
  • DOI: 10.1128/iai.06162-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide inhibits the NLRP3 inflammasome (2012)
  • 著者名/発表者名: Hernandez-Cuellar E, Tsuchiya K, Hara H, Fang R, Sakai S, Kawamura I, Akira S, Mitsuyama M
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 189 号: 11 ページ: 2012-2012
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202479
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mice Deficient in Ficolin, a Lectin Complement Pathway Recognition Molecule, Are Susceptible to Streptococcus pneumoniae Infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 189 号: 12 ページ: 5860-5866
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1200836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of ASC in flammasomes in caspase-1 activation and host innate resistance to Streptococcus pneumoniae infection. (2011)
  • 著者名/発表者名: R. Fang, K. Tsuchiya, I. Kawamura, Y. Shen, H. Hara, S. Sakai, T. Yamamoto, T. Fernandes-Alnemri, R. Yang, E. Hernandez-Cuellar, S. R. Dewamitta, Y. Xu, H. Qu, E. S. Alnemri, and M. Mitsuyama
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 187 号: 9 ページ: 4890-4899
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1100381
  • 査読あり
• [学会発表] 細菌感染におけるインフラマソーム構成蛋白の新たな防御的役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介（筆頭演者）、他
  • 学会等名: 第88回細菌学会総会
  • 発表場所: 岐阜県・岐阜市
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] NLRP3 and ASC contribute to host defense against pneumococcal pneumonia in an inflammasome-independent manner. (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介（筆頭演者）、他
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都府・京都市
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] インフラマソーム構成タンパクによる気道自然免疫の恒常性維持と肺炎球菌への宿主防御機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介（筆頭演者）、他
  • 学会等名: 第67回日本細菌学会関西支部総会
  • 発表場所: 兵庫県・西宮市
  • 年月日: 2014-11-22
• [学会発表] 自然免疫機構による細胞内の監視と細胞内寄生菌の感染戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介（筆頭演者）、他
  • 学会等名: 第25回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 宮城県・仙台市
  • 年月日: 2014-07-09 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] NLRP3 and ASC contribute to host defense against pneumococcal pneumonia. (2014)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、原英樹、内山良介、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第87回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 東京・船堀
• [学会発表] An inflammasome-independent role of NLRP3 and ASC in host defense against Streptococcus pneumonia. (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、内山良介、原英樹、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉・幕張
• [学会発表] 一酸化窒素によるNLRP3インフラマソームの抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、Eduardo Hernandez-Cuellar、原英樹、方仁東、酒井俊祐、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第24回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 熊本・熊本
• [学会発表] Nitric oxide inhibits the NLRP3 inflammasome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K., Hernandez-Cuellar E., Hara H., Fang R., Sakai S., Kawamura I., Mitsuyama M.
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2013
  • 発表場所: 米国・ハワイ・ホノルル
• [学会発表] 肺炎球菌感染におけるNLRP3とASCの防御的役割の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、酒井俊祐、原英樹、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第86回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 千葉県・千葉市（幕張メッセ）
• [学会発表] 病原細菌による宿主細胞のインフラマソーム形成誘導機序と病原因子の関与の解析（奨励賞受賞講演） (2012)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介
  • 学会等名: 第23回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 東京都・品川区
  • 招待講演
• [学会発表] The inflammasome adaptor ASC plays a host-detrimental role in lethal infection with Listeria monocytogenes (2012)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、原英樹、Rendong Fang、酒井俊祐、Daim Sylvia、Sita R. Dewamitta、Eduard Hernandez、Xi Chen、河村伊久雄、光山正雄
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫県・神戸市
• [学会発表] The role of inflammasomes in bacterial infections (2012)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介（筆頭縁者）、他
  • 学会等名: 第85回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長崎・長崎
• [学会発表] 致死性リステリア感染モデルにおけるASCの役割の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介（筆頭縁者）、他
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉・幕張
• [学会発表] A host-detrimental role of ASC in a lethal infection with Listeria monocytogenes (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介（筆頭縁者）、他
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies Congresses 2011
  • 発表場所: 北海道・札幌
• [図書] 生体の科学：AIM2（absent in melanoma 2）はインフラマソームの活性化に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介、光山正雄
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: （財）金原一郎医学医療振興財団・医学書院
• [図書] 感染・炎症・免疫：細胞質内リステリアの認識に関わる新規分子AIM2 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋晃介
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医薬の門社