ＨＴＬＶ－１の発がん性を規定するＰＤＺドメイン蛋白シグナル制御のメカニズム

• 研究課題/領域番号: 23590537
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 樋口 雅也 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (50334678)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: HTLV-1 / ATL / PDZ / ROS / MAGI-1 / Tax / PDZドメイン / 白血病 / シグナル伝達 / 成人T細胞白血病

研究概要

ヒトT細胞白血病ウイルス１型（HTLV-1）は成人T細胞白血病の原因ウイルスである。HTLV-1がコードするTax1はPDZドメイン結合配列を介してさまざまなPDZ蛋白と結合し、それらの機能阻害により感染T細胞のがん化を引き起こす。我々は新たなTax1結合PDZドメイン蛋白としてMAGI-1を同定した。MAGI-1はTax1導入T細胞、HTLV-1感染T細胞での発現が低下していた。MAGI-1をノックダウンすると細胞内ROSが上昇し、過剰発現させるとROSが低下した。以上よりMAGI-1はROSの制御因子であり、Tax1によるMAGI-阻害とROSの上昇ががん化に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] HTLV-1 Tax oncoprotein stimulates ROS production and apoptosis in T cells by interacting with USP10 (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Makokha GN, Matsuki H, Yoshita M, Tanaka Y, Fujii M
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 ページ: 715-725
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein interacts with and mislocalizes the PDZ domain protein MAGI-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Makokha GN, Takahashi M, Higuchi M, Saito S, Tanaka Y, Fujii M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 313-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress granules inhibit apoptosis by reducing ROS production (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Matsuki H, Yoshita M, Ohsawa T, Oie M, Fujii M
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol 巻: 33 ページ: 815-829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both G3BP1 and G3BP2 contribute to stress granule formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuki H, Takahashi M, Higuchi M, Makokha GN, Oie M, Fujii M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 ページ: 135-146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T cell leukemia virus type 2 (HTLV-2) Tax2 has a dominant activity over HTLV-1 Tax1 to immortalize human CD4(+) T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai M, Higuchi M, Kawamura H, Yoshita M, Takahashi M, Oie M, Matsuki H, Tanaka Y, Aoyagi Y, Fujii M
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 46 ページ: 39-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T cell leukemia virus type 2 (HTLV-2) Tax2 has a dominant activity over HTLV-1 Tax1 to immortalize human CD4+ T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Michitaka Imai
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 46 号: 1 ページ: 39-46
  • DOI: 10.1007/s11262-012-0831-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress granules inhibit apoptosis by reducing reactive oxygen species production. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Takahashi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 33 号: 4 ページ: 815-829
  • DOI: 10.1128/mcb.00763-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both G3BP1 and G3BP2 contribute to stress granule formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Matsuki
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 18 号: 2 ページ: 135-146
  • DOI: 10.1111/gtc.12023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein interacts with and mislocalizes the PDZ domain protein MAGI-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Grace Naswa Makokha
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 号: 3 ページ: 313-320
  • DOI: 10.1111/cas.12087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of mTOR by human T-cell leukemia virus type 1 Tax is important for the transformation of mouse T cells to interleukin-2-independent growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshita M, Higuchi M, Takahashi M, Oie M, Tanaka Y, Fujii M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 369-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of mTOR by human T-cell leukemia virus type 1 Tax is important for the transformation of mouse T cells to interleukin-2-independent growth (2011)
  • 著者名/発表者名: Manami Yoshita
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103巻 号: 2 ページ: 369-374
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02123.x
  • 査読あり
• [学会発表] Naswa Makokha Grace PDZ蛋白MAGI-1の不活化はHTLV-1のTaxによるT細胞のトランスフォーメーションに関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、高橋雅彦、樋口雅也
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] HTLV-1のTax蛋白はUSP10を介してROS産生とROS依存性アポトーシスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] HTLV-1 TaxはUSP10と結合することによりT細胞におけるROS産生とアポトーシス誘導を活性化する (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] tress granules inhibit apoptosis by reducing ROS production, but this phenomenon is nullified by HTLV-1 Tax (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Fujii M
  • 学会等名: 16th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] HTLV-1 Tax はUSP10 と結合することによりT 細胞におけるROS 産生とアポトーシス誘導を活性化する (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] PDZ蛋白MAGI-1の不活化はHTLV-1のTaxによるT細胞のトランスフォーメーションに関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、高橋雅彦、樋口雅也、Naswa Makokha Grace
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] Stress granules inhibit apoptosis by reducing ROS production, but this phenomenon is nullified by HTLV-1 Tax (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Takahashi, Masaya Higuchi, Masahiro Fujii
  • 学会等名: 16th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] ストレス顆粒はROS産生を抑制することによりアポトーシスを阻害するが、これをHTLV-1のTax1は解除する (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦,樋口雅也,藤井雅寛
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育分化会館,北海道
• [学会発表] HTLV-1 Tax1 represses the proapoptotic protein Bim, which is crucial for T-cell transformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Fujii M
  • 学会等名: 15th International Conference on Human Retrovirology : HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Leuven, Belgium
• [学会発表] HTLV-1 Tax1とHTLV-2 Tax2の違いが病原性に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口雅也,高橋雅彦,藤井雅寛
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] HTLV-1 Tax1 represses the proapoptotic protein Bim, which is crucial for T-cell transformation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaya Higuchi
  • 学会等名: 15th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Rector P.De Somer-Aula, Leuven, Belgium
• [学会発表] HTLV-1 Tax1とHTLV-2 Tax2の違いが病原性に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口雅也
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
• [学会発表] Downregulation of the multi-PDZ domain protein MAGI-1 is associated with transformation of T-cells by HTLV-1 Tax1
  • 著者名/発表者名: Grace Naswa Makokha
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Royton Sapporo (Hokkaidou)