ＭＤ分子による免疫応答制御機構

• 研究課題/領域番号: 23590564
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 愛知医科大学 (2013-2014); 東京大学 (2011-2012)
• 研究代表者: 高村 祥子(赤司祥子) (高村 祥子 / 赤司 祥子) 愛知医科大学, 医学部, 教授 (00325599)
• 研究協力者: 山川 奈津子
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: MD-1 / 脂質 / B細胞 / RP105 / 脂質レセプター / TLR

研究成果の概要

血中にも存在する生体内脂質、およびその脂質受容体により誘導されるシグナルが、免疫活性化にとっても重要な機能をしていることを見出した。またトル様受容体（Toll-like receptor, TLR）類似分子、RP105に会合する分泌タンパクMD-1が血清内にも存在することを、作製したELISAアッセイで確認した。さらにMD-1が前述の脂質応答を制御することで過剰な免疫反応を制御している可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] TLR4応答におけるRP105/MD-1の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森田奈央子、高村祥子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 62 ページ: 217-222
• [雑誌論文] スフィンゴシン１リン酸の生体における機能について (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島昭奈、高村祥子
  • 雑誌名: エンドトキシン・自然免疫研究 巻: 17 ページ: 49-52
• [雑誌論文] 敗血症性ショックに関与するToll-like Receptorの機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高村（赤司）祥子
  • 雑誌名: 化学療法の領域 巻: 30 ページ: 40-47
• [雑誌論文] Primary tumours modulate innate immune signalling to create pre-metastatic vascular hyperpermeability foci (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka S, Ishibashi S, Tomita T, Watanabe A, Tamura SA, Murakami M, Kijima H, Miyake K, Aburatani H, Maru Y
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 1853-1853
  • DOI: 10.1038/ncomms2856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Amyroid A3 binds MD-2 to activates p38 and NF-kB pathway in a MyD88-dependent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Deguchi A, Tomita T, Omori T, Komatsu A, Ohto U, Takahashi S, Tanimura N, Akashi-Takamura S, Miyake K, Maru Y
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191(4) 号: 4 ページ: 1856-1864
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1201996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noncanonical inflammasome activation by intracellular LPS independent of TLR4. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kayagaki N, Wong MT, Stowe IB, Ramani SR, Gonzalez LC, Akashi-Takamura S, Miyake K, Zhang J, Lee WP, Muszyński A, Forsberg LS, Carlson RW, Dixit VM.
  • 雑誌名: Science. 巻: 341 号: 6151 ページ: 1246-9
  • DOI: 10.1126/science.1240248
  • 査読あり
• [雑誌論文] The attenuated inflammation of MPL is due to the lack of CD14-dependent tight dimerization of TLR4/MD2 complex at the plasma membrane (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanimura N, Saitoh S, Ohto U, Akashi-Takamura A, Fujimoto Y, Fukase K, Shimizu T, Miyake K
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 26 号: 6 ページ: 307-314
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Yamakawa, U. Ohto, S. Akashi-Takamura, K. Takahashi, SI. Saitoh, N. Tanimura, T. Suganami, Y. Ogawa, T. Shibata, T. Shimizu, K. Miyake
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 25 号: 1 ページ: 45-52
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs084
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR4-MD-2 complex is negatively regulated by an endogenous ligand, globotetraosylceramide in vascular endothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo, Y., Tokuda, N., Nishitani, C., Ohto, U., Akashi-TakKondo, Y., Tokuda, N., Nishitani, C., Ohto, U., Akashi-Takamura, S., Ito, Y., Uchikawa, M., Kuroki, Y., Miyake, K., Zhang, Q., Furukawa, K., Furukawa, K
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 110 号: 12 ページ: 4714-4719
  • DOI: 10.1073/pnas.1218508110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycyrrhizin and isoliquiritigenin suppress the LPS sensor Toll-like receptor 4/MD-2 complex signaling in a different manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda, H., et al
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 967-976
  • DOI: 10.1189/jlb.0112038
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRAT4A-dependent expression of cell surface TLR5 on neutrophils, classical monocytes and dendritic cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata T
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 10 ページ: 613-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural analyses of human Toll-like receptor polymorphisms D299G and T399I (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Yamakawa N, Akashi-Takamura S, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 号: 48 ページ: 40611-40617
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.404608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coagulation Factor X Activates Innate Immunity to Human Species C Adenovirus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Doronin K.
  • 雑誌名: Science. 巻: 6108 号: 6108 ページ: 795-8
  • DOI: 10.1126/science.1226625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular TLR4/MD-2 in macrophages senses Gram-negative bacteria and induces a unique set of LPS-dependent genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Motoi Y, Tanimura N, Yamakawa N, Akashi-Takamura S, Miyake, K
  • 雑誌名: Int.Immunol. 巻: 23 号: 8 ページ: 503-510
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr044
  • 査読あり
• [学会発表] MD-1 influences a binding between S1P1and BCR (2015)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Akashi-Takamura, Natsuko Yamakawa, Natsuko Tanimura,Takuma Shibata, Kazuhiro Suzuki, Junichi Kikuta, Masaru Ishii, Kensuke Miyake
  • 学会等名: 日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] The search for endogenous ligands of RP105/MD-1 receptor complex on B cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Erdenezaya Odkhuu, Naoko Morita, Yuji Motoi, Kensuke Miyake, Sachiko Akashi-Takamura
  • 学会等名: 4th Bizan Immunology Symposium
  • 発表場所: 徳島大学（徳島）
  • 年月日: 2015-01-29 – 2015-01-30
• [学会発表] MD-1 influences a binding between S1P1and BCR (2014)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Akashi-Takamura, Natsuko Yamakawa,Takuma Shibata, Yosuke Kurashima, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono, Kazuhiro Suzuki, Junichi Kikuta, Masaru Ishii, Kensuke Miyake
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] The search for endogenous ligand of RP105/MD1 receptor complex on B cell (2014)
  • 著者名/発表者名: ODKHUU Erdenezaya, MORITA Naoko, MOTOI Yuji, MIYAKE Kensuke, AKASHI-TAKAMURA Sachiko
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Lipopolysaccharide downregulates the expression of p53 through activation of MDM2 and enhances activation of nuclear factor-kappa B (2014)
  • 著者名/発表者名: Erdenezaya Odkhuu, Adilsaikhan Mendjargal, Naoki Koide, Naoko Morita, Sachiko Akashi-Takamura and Takashi Yokochi
  • 学会等名: 日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 発表場所: 順天堂大学（東京）
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-06
• [学会発表] S1P1 IS REQUIRED FOR B CELL RECEPTOR- AND TOLL-LIKE RECEPTOR-MEDIATED
  • 著者名/発表者名: Sachiko Akashi-Takamura1, Natsuko Yamakawa2, Natsuko Tanimura1, Takuma Shibata1, Takeaki Amiya3,4, Yosuke Kurashima3,4, Jun Kunisawa3 Hiroshi Kiyono4, Kazuhiro Suzuki5, Junichi Kikuta6, Masaru Ishii6, Richard L.Proia7, Yasuo Okamoto8, Yoh Takuwa8, and Kensuke Miyake1
  • 学会等名: エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 発表場所: 滋賀県大津市
• [学会発表] S1P1 is required for B cell activation by B cell receptor or Toll-like receptor
  • 著者名/発表者名: Sachiko Akashi-Takamura, Natsuko Yamakawa, Natsuko Tanimura, Takuma Shibata, Takeaki Amiya, Yosuke Kurashima, Jun Kunisawa, Hiroshi Kiyono, Kazuhiro Suzuki, Junichi Kikuta, Masaru Ishii, Richard L.Proia, Yoh Takuwa, and Kensuke Miyake
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉県（幕張メッセ）
• [学会発表] Cell surface TLR3 on CD8-positive dendritic cells and an essential role of the cleaved N-fragment of TLR3 ectodomain in polyI:C sensing
  • 著者名/発表者名: Murakami Yusuke, Yuji Motoi, Shibata Takuma, Fukui Ryutaro, Onji Masahiro, Kanno Atsuo, Yamakawa Natsuko, Takamura Sachiko, Miyake Kensuke
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 千葉県（幕張メッセ）
• [学会発表] 脂質会合分子による自己抗体産生への影響
  • 著者名/発表者名: 高村（赤司）祥子
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（新宿）
  • 招待講演
• [学会発表] Roles for RP105/MD-1in autoantibody production
  • 著者名/発表者名: Sachiko Akashi-Takamura
  • 学会等名: Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
  • 発表場所: National Center of Science Building (Tokyo)
• [学会発表] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alerts TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophoshoryl lipidA
  • 著者名/発表者名: Natsuko Yamakawa
  • 学会等名: Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
  • 発表場所: National Center of Science Building (Tokyo)
• [学会発表] Cell surface TLR1, 2 and 6 showed variety expression patterns but all depends on PRAT4a completely.
  • 著者名/発表者名: Yuji Motoi
  • 学会等名: Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
  • 発表場所: National Center of Science Building (Tokyo)
• [学会発表] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alerts TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophoshoryl lipidA
  • 著者名/発表者名: Natsuko Yamakawa
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
• [学会発表] TLR4-MD-2 is negatively regulated by endogeneous ligand, glycolipid Gb4.
  • 著者名/発表者名: Kondo Yuji
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
• [学会発表] Cell surface TLR1, 2 and 6 showed variety expression patterns but all depends on PRAT4a completely.
  • 著者名/発表者名: Motoi Yuji
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
• [学会発表] 脂質会合分子による免疫応答への影響
  • 著者名/発表者名: 高村（赤司）祥子
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都）
  • 招待講演
• [学会発表] Human TLR4 polymorphisms influence cell surface expression and responses of TLR4
  • 著者名/発表者名: Natsuko Yamakawa, Sachiko Akashi-Takamura, Umeharu Ohto, Natsuko Tanimura, Toshiyuki Shimizu and Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第４０回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] MD-1 regulates the production of anti-phospholipid antibody
  • 著者名/発表者名: Sachiko Akashi-Takamura, Natsuko Yamakawa, and Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第４０回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] Intracellular TLR4/MD-2 in macrophages senses LPS and induces a
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Motoi Y, Akashi-Takamura S Tanimura N, Yamakawa N, , and Miyake K.
  • 学会等名: 第４０回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] ヒトTLR4多型におけるTLR4の応答性
  • 著者名/発表者名: 山川奈津子、高村（赤司）祥子、大戸梅治、谷村奈津子、清水敏之、三宅健介
  • 学会等名: 感染症若手フォーラム
  • 発表場所: 長崎県伊王島
• [学会発表] MD-1 は抗リン脂質抗体産生を制御している
  • 著者名/発表者名: 高村（赤司）祥子、山川奈津子、大戸梅治、清水敏之、三宅健介
  • 学会等名: 感染症若手フォーラム
  • 発表場所: 長崎県伊王島
• [備考] 愛知医科大学 医学部 感染・免疫学講座２（旧寄生虫学）
  • URL: http://www.aichi-med-u.ac.jp/M-I2/index.html
• [備考] 東京大学医科学研究所感染遺伝学分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/research/project04.html
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/index.html