Ｔｈ１７細胞分化を負に制御するＬＩＭ蛋白ファミリーの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 23590577
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 田中 貴志 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, チームリーダー (00415225)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 免疫学 / Th17細胞 / LIM蛋白 / STAT3 / SNP / ユビキチンリガーゼ / 関節リウマチ

研究成果の概要

本申請研究において、われわれは、LIM蛋白ファミリーに属するPDLIM4が、Th17細胞分化に必須の転写因子であるSTAT3に結合するとともに、LIMドメインを介して蛋白脱リン酸化酵素であるPTPBLをリクルートしてSTAT3を脱リン酸化することによりTh17 細胞分化を負に制御することを明らかにした。さらに、ヒトのPDLIM4のLIMドメイン内の一塩基多型が、関節リウマチの疾患感受性に関与することも明らかにした。以上より、PDLIM4はTh17細胞分化を負に制御することにより自己免疫疾患の発症を防いでおり、PDLIM4の機能異常が自己免疫疾患の原因になりうるということが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] HSP70 mediates degradation of the p65 subunit of nuclear factor κB to inhibit inflammatory signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Tanaka, A. Shibazaki, R. Ono, T. Kaisho
  • 雑誌名: Sci. Signal 巻: 7(356) 号: 356
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005533
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Critical roles of a dendritic cell subset expressing a chemokine receptor, XCR1 (2013)
  • 著者名/発表者名: C. Yamazaki, M. Sugiyama, T. Ohta, H. Hemmi, E. Hamada, I. Sasaki, Y. Fukuda, T. Yano, M. Nobuoka, T. Hirashima, A. Iizuka, K. Sato, T. Tanaka, K. Hoshino, T. Kaisho
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 190 号: 12 ページ: 6071-6082
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1202798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spi-B is critical for plasmacytoid dendritic cell function and development (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K. Hoshino, T. Sugiyama, C. Yamazaki, T. Yano, A. Iizuka, H. Hemmi, T. Tanaka, M. Saito, M. Sugiyama, Y. Fukuda, T. Ohta, K. Sato, A. Ainai, T. Suzuki, H. Hasegawa, N. Toyama-Sorimachi, H. Kohara, T. Nagasawa, T. Kaisho
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 号: 24 ページ: 4733-4743
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-436527
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDLIM2 inhibits T helper cell development and granulomatous inflammation through degradation of STAT3 (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka
  • 雑誌名: J.Immunol 巻: 188 号: 202 ページ: 141-151
  • DOI: 10.1126/scisignal.2001637
  • 査読あり
• [学会発表] Negative regulation for inflammatory responses and its association with autoimmune diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T.
  • 学会等名: Monash Univ. & RIKEN IMS Workshop
  • 発表場所: RIKEN, IMS, Yokohama, Japan
  • 年月日: 2014-08-14
  • 招待講演
• [学会発表] PDLIM4 negatively regulates the differentiation of multiple lineages of T-helper cells by dephosphorylation of STAT transcription factors (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Tanaka, Takeshi Hirashima, Tsuneyasu Kaisho
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology, "Th17 Cells in Health and Disease"
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA
• [学会発表] Heat Shock Protein 70 (HSP70)によるNF-κBシグナルの不活性化機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中貴志
  • 学会等名: 第20回内毒素・LPS研究会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Clarifying the molecular mechanisms that regulate inflammatory responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Tanaka
  • 学会等名: RIKEN RCAI-CGM Joint Meeting(招待講演)
  • 発表場所: RIKEN RCAI, Yokohama
• [学会発表] PDLIM2 inhibits T helper 17 cell development and granulomatous inflammation through degradation of STAT3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Tanaka, Yu Yamamoto, Ryuta Muromoto, Osamu Ikeda, Yuichi Sekine, Michael J. Grusby, Tsuneyasu Kaisho, Tadashi Matsuda
  • 学会等名: 2011 The Annual Meeting of the Japanese Sciety of Immunology, Symposium 3. Effector T cells(招待講演)
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] HSP70 is essential for PDLIM2-mediated termination of NF-κB signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Tanaka
  • 学会等名: University of Michigan-RCAI Joint Workshop(招待講演)
  • 発表場所: RIKEN RCAI, Yokohama
• [学会発表] 創傷治癒を促進するsiRNA製剤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中貴志
  • 学会等名: 第10回国際バイオEXPO
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HSP70 is essential for PDLIM2-mediated termination of NF-κB signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Tanaka, Tsuneyasu Kaisho
  • 学会等名: 2011 The annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] PDLIM4 negatively regulates STAT signaling by recruiting protein tyrosine phosphatases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Hirashima, Tsuneyasu Kaisho, Takashi Tanaka
  • 学会等名: 2011 The annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] 分子から病気へ／炎症反応を負に制御する分子機構の解明とGWASを用いた自己免疫疾患との関連解析
  • 著者名/発表者名: 田中貴志
  • 学会等名: 第三回 明石町リウマチ連携セミナー
  • 発表場所: 聖路加国際病院 、東京
  • 招待講演
• [学会発表] 分子から病気へ／炎症反応を負に制御する分子機構の解明とGWASを用いた自己免疫疾患との関連解析
  • 著者名/発表者名: 田中貴志
  • 学会等名: 第6回リウマチ膠原病ウインターセミナー＠聖路加
  • 発表場所: 聖路加国際病院 、東京
  • 招待講演
• [学会発表] PDLIM7 is a ubiquitin E3 ligase that heterodimerizes with PDLIM2 and negatively regulates NF-κB signaling
  • 著者名/発表者名: Sibazaki A, Tanaka T
  • 学会等名: 第４２回日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張、千葉
• [学会発表] Regulation of inflammatory responses by LIM proteins
  • 著者名/発表者名: Tanaka T
  • 学会等名: The 5th LJI-RCAI Workshop “New Horizon in Immune Regulation towards Disease Intervention”
  • 発表場所: 横浜、神奈川
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症反応を負に制御する分子機構の解明
  • 著者名/発表者名: 田中貴志
  • 学会等名: 大阪南医療センター／Talk with the expert セミナー
  • 発表場所: 河内長野、大阪
  • 招待講演
• [学会発表] Clarifying the molecular mechanisms that regulate inflammatory responses.
  • 著者名/発表者名: Tanaka T.
  • 学会等名: RIKEN - Novo Nordisk A/S Scientific Forum
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
• [学会発表] Negative regulation of inflammatory responses by LIM proteins.
  • 著者名/発表者名: Tanaka T.
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin & Innate Immunity Society Meeting
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 招待講演
• [学会発表] A non-synonymous SNP of PDLIM4 is associated with susceptibility of rheumatoid arthritis and Graves' diseases.
  • 著者名/発表者名: 田中貴志、高地雄太、山本一彦、改正恒康
  • 学会等名: 第４1回日本免疫学会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
• [学会発表] PDLIM1 negatively regulates NF-kB signaling by sequestrating p65 subunit of NF-kB in the cytoplasm.
  • 著者名/発表者名: 小野瑠美子、田中貴志
  • 学会等名: 第４1回日本免疫学会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
• [学会発表] PDLIM4 negatively regulates Th17 cell differentiation by dephosphorylation of STAT3 transcription factor.
  • 著者名/発表者名: Tanaka T.
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium, Frontiers in Immunology and Inflammation: From Molecules to Disease
  • 発表場所: 東京都千代田区