Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ逆転写酵素阻害剤に対する耐性機序

• 研究課題/領域番号: 23590636
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 芦野 有悟 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20361082)
• 研究分担者: 児玉 栄一 東北大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50271151)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: ウイルス / ＨＩＶ / 薬剤耐性 / 逆転写酵素 / 多剤耐性 / HIV

研究概要

核酸系逆転写酵素阻害剤4'-ethynyl-2-fluoro-deoxyadenosine (EFdA)はtranslocation活性を阻害する。作用機序解明のためEFdA耐性HIVを誘導し、耐性責任変異M184I/V、2次変異A158T、T165M/Rを同定した。M184I/Vは複製能を低下させたが、2次変異の一部は複製能を回復させた。逆転写酵素アッセイの結果はウイルスアッセイのそれに一致した。複数作製した多剤耐性HIVに対してEFdAは非常に強い活性を有していた。本研究ではtranslocation阻害に必要な逆転写酵素アミノ酸の同定、分子レベルでの薬剤のデザインのための基盤を形成した。

研究成果

• [雑誌論文] A man from South Asia presenting with abdominal pain (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiratori B, Usami O, Hattori T, Ashino Y.
  • 雑誌名: BMJ Case Rep 巻: 7 ページ: bcr2013201716-bcr2013201716
  • DOI: 10.1136/bcr-2013-201716
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acyclovir reduces the duration of fever in patients with infectious mononucleosis-like illness (2013)
  • 著者名/発表者名: Usami O, Saitoh H, Ashino Y, Hattori T.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 229(2) ページ: 137-142
  • NAID: 10031155455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Small Molecule HIV-1 Fusion Inhibitors: Linking Biology to Chemistry. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto F, Kodama EN
  • 雑誌名: Curr Pharm Des. 巻: 19 号: 10 ページ: 1827-1834
  • DOI: 10.2174/1381612811319100007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of resistance to S138A substituted enfuvirtide and its application to peptide design. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumi K, Kawaji K, Miyamoto F, Shimane K, Shimura K, Sakagami Y, Hattori T, Watanabe K, Oishi S, Fujii N, Matsuoka M, Kaku M, Sarafianos SG, Kodama EN.
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol. 巻: 45 号: 4 ページ: 908-915
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acyclovir Reduces the Duration of Fever in Patients with Infectious Mononucleosis-like Illness (2013)
  • 著者名/発表者名: Usami O, Saitoh H, Ashino Y, Hattori T.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 229 号: 2 ページ: 137-142
  • DOI: 10.1620/tjem.229.137
  • NAID: 10031155455
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of translocation defective reverse transcriptase inhibitors on the activity of N348I, a connection subdomain drug resistant HIV-1 reverse transcriptase mutant. (2012)
  • 著者名/発表者名: Michailidis E, Singh K, Ryan EM, Hachiya A, Ong YT, Kirby KA, Marchand B, Kodama EN, Mitsuya H, Parniak MA, Sarafianos SG.
  • 雑誌名: Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 巻: 58 ページ: 187-195
  • DOI: 10.1155/2012/586401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated anti-tuberculous glycolipid antibody titres in healthy adults and tuberculosis patients in Thailand. (2012)
  • 著者名/発表者名: Siddiqi UR, Punpunich W, Chuchottaworn C, Jindakul S, Ashino Y, Saitoh H, Okada M, Chotpittayasunondh T, Hattori T
  • 雑誌名: Int J Tuberc Lung Dis. 巻: 4 号: 4 ページ: 532-538
  • DOI: 10.5588/ijtld.10.0764
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 reverse transcriptase (RT) polymorphism 172K suppresses the effect of clinically relevant drug resistance mutations to both nucleoside and non-nucleoside RT inhibitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hachiya A, Marchand B, Kirby KA, Michailidis E, Tu X, Palczewski K, Ong YT, Li Z, Griffin DT, Schuckmann MM, Tanuma J, Oka S, Singh K, Kodama EN, Sarafianos SG.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 号: 35 ページ: 29988-29999
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.351551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical, inhibition, and inhibitor resistance studies of xenotropic murine leukemia virus-related virus reverse transcriptase. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanyaradzwa P. Ei-Ichi Kodama, et al.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 40 号: 1 ページ: 345-359
  • DOI: 10.1093/nar/gkr694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and application of fluorescent SDF-1 derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda R, Oishi S, Tanahara N, Ohno H, Hirasawa A, Tsujimoto G, Kodama E, Matsuoka M, Fujii N.
  • 雑誌名: Future Med. Chem. 巻: 4 号: 7 ページ: 837-844
  • DOI: 10.4155/fmc.12.31
  • NAID: 120005285488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Decrease of Plasma Galectin-9 Levels in Patients with Acute HIV Infection after Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Saitoh H, Ashino Y, Chagan-Yasutan H, Niki T, Hirashima M, Hattori T.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 228 号: 2 ページ: 157-161
  • DOI: 10.1620/tjem.228.157
  • NAID: 130004460015
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct Clinical Features in Nontuberculous Mycobacterial Disease with or without Latent Tuberculosis Infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Siddiqi UR, Chagan-Yasutan H, Nakajima C, Saitoh H, Ashino Y, Usami O, Shiratori B, Usuzawa M, Suzuki Y, Hattori T.
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 226 号: 4 ページ: 313-319
  • DOI: 10.1620/tjem.226.313
  • NAID: 130004459977
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potent anti-HIV-1 activity of N-HR-derived peptides including a deep pocket-forming region without antagonistic effects (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Oishi S, Fujii on T-20.Izumi K, N, Matsuoka M, Sarafianos SG, Kodama EN
  • 雑誌名: Antivir Chem 巻: 22 号: 1 ページ: 51-55
  • DOI: 10.3851/imp1836
• [雑誌論文] K70Q adds high-level tenofovir resistance to "Q151M complex" HIV reverse transcriptase through the enhanced discrimination mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Hachiya A, Kodama EN, Schuckmann MM, Kirby KA, Michailidis E, Sakagami Y, Oka S, Singh K, Sarafianos SG
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(1)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The sugar ring conformation of 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine and its recognition by the polymerase active site of HIV reverse transcriptase (2011)
  • 著者名/発表者名: Kirby KA, Singh K, Michailidis E, Marchand B, Kodama EN, Ashida N, Mitsuya H, Parniak MA, Sarafianos SG
  • 雑誌名: Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 巻: 57(1) ページ: 40-6
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3119259/
  • 査読あり
• [学会発表] Sustained Activity of 4'-Ethynyl Nucleosides to Variants with M184V Mutation in HIV-1 Reverse Transcriptase (2012)
  • 著者名/発表者名: Fusako Miyamoto,Kumi Kawaji,Toshio Hattori, Hiroaki Mitsuya, Stefan G Sarafianos is, Eiichi N Kodama
  • 学会等名: 25th In- ternational Conference on Antiviral Research
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Effect of 4'- and 2-NRTI Substitu- tions on the Inhibition Mechanism of HIV Re- verse Transcriptase and Toxicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Eleftherios Michailidis, Jordan Wilkins, Emily M. Ryan, Atsuko Hachiya, Eiichi N. Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A. Parniak, Stefan G. Sarafianos
  • 学会等名: 25th In- ternational Conference on Antiviral Research
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] The Combination of 4'-Ethynyl-2-Fluoro-2'-Deoxyadenosine with Rilpivirine Shows Synergistic Anti-HIV-1 Activ- ity In Vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Hachiya, Bruno Marchand, Eleftherios Michailidis, Eiichi N Kodama, Michael A Parni- ak, Hiroaki Mitsuya, Shinichi Oka, Stefan G Sarafianos
  • 学会等名: 25th In- ternational Conference on Antiviral Research
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] MINICICLIN投与によるヒト免疫不全ウイルス(HIV)持続感染への効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 芦野有悟、宇佐美修、齊藤弘樹、服部俊夫、賀来満夫
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川、日本
• [学会発表] A novel peptide derived from measles virus fusion protein inhibits the replication of subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) virus in vitro and in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Watanabe, Koichi Hashimoto, Yusaku Abe, Eiichi Kodama, Ryota Nabika, Shinya Oishi, Nobutaka Fujii, Mitsuaki Hosoya
  • 学会等名: 25th International Conference on Antiviral Research.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] The Combination of 4'-Ethynyl-2-Fluoro-2'-Deoxyadenosine with Rilpivirine Shows Synergistic Anti-HIV-1 Activity In Vitro. (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Hachiya, Bruno Marchand, Eleftherios Michailidis, Eiichi N Kodama, Michael A Parniak, Hiroaki Mitsuya, Shinichi Oka, Stefan G Sarafianos.
  • 学会等名: 25th International Conference on Antiviral Research.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Effect of 4'- and 2-NRTI Substitutions on the Inhibition Mechanism of HIV Reverse Transcriptase and Toxicity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Eleftherios Michailidis, Jordan Wilkins, Emily M. Ryan, Atsuko Hachiya, Eiichi N. Kodama, Hiroaki Mitsuya, Michael A. Parniak, Stefan G. Sarafianos.
  • 学会等名: 25th International Conference on Antiviral Research.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Sustained Activity of 4'-Ethynyl Nucleosides to Variants with M184V Mutation in HIV-1 Reverse Transcriptase. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fusako Miyamoto, Kumi Kawaji, Toshio Hattori, Hiroaki Mitsuya, Stefan G. Sarafianos, Eiichi N. Kodama.
  • 学会等名: 25th International Conference on Antiviral Research.
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 4'-Ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine (EFdA), a translocation defective reverse transcriptase inhibitor with highly potent activity against diverse multi-drug-resistant HIV-1 variants. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Mitsuya, Eiichi Kodama, Hirotomo Nakata, Shinichro Hattori, Seiji Okada, Kenji Maeda, Michael A. Parniak, and Stefan G. Sarafianos.
  • 学会等名: 13th Kmamoto AIDS Seminar-GCOE Joint International Symposium
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Combinations of 4'-ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine with rilpivirine show synergistic anti-HIV activity in vitro. (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Hachiya, Eiichi N. Kodama et al.
  • 学会等名: 13th Kmamoto AIDS Seminar-GCOE Joint International Symposium
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] MINICICLIN投与によるヒト免疫不全ウイルス(HIV)持続感染への効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 芦野有悟、宇佐美修、齊藤弘樹、服部俊夫、賀来満夫
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] Administration of Acyclovir for Acute Lymphadenopathy Reduces Duration of Hospitalization and Febrile Period (2012)
  • 著者名/発表者名: Yugo Ashino, Osamu Usami, Hiroki, Saitoh, and Toshio Hattori
  • 学会等名: 第9回日中ウイルス学会
  • 発表場所: 札幌