遺伝子解析とプロテオーム解析を駆使したアジア型がんに対するキナーゼ阻害薬の個別化

• 研究課題/領域番号: 23590639
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 向原 徹 神戸大学, 医学部附属病院, 特命准教授 (80435718)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 個別化治療 / 胃癌 / MET / HER2 / キナーゼ阻害薬

研究概要

MET遺伝子（がん遺伝子）を過剰発現している胃癌はMETキナーゼ阻害薬の治療対象となりうるが獲得耐性の出現が予測される。MET増幅胃癌細胞株を用いた研究で、MET遺伝子のコピー数の増加およびY1230H変異が獲得耐性機序となることが示唆された。また、前者は可逆的な変化であり阻害薬非存在下に減少し細胞は阻害薬感受性を取り戻すのに対し、後者は不可逆的な変化であった。将来的には獲得耐性の機序により個別化治療が行えるかもしれない。またHER2過剰発現胃癌細胞株を用いた研究で、5FUの効果を増強させるにはリン酸化型S6Kの抑制が重要であり、5FUとeverolimusの併用が有効であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of MET kinase inhibitor resistance by copy number of MET in gastric carcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi Y, Mukohara T, Ekyalongo RC, Tomioka H, Kataoka Y, Yohei Shimono, Chayahara N, Toyoda M, Kiyota N, Fujiwara Y, Minami H
  • 雑誌名: Oncol Res 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of MET kinase inhibitor resistance by copy number of MET in gastric carcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yohei Funakoshi, Toru Mukohara, Roudy Chiminch Ekyalongo, Hideo Tomioka, Yu Kataoka, Yohei Shimono, Naoko Chayahara, Masanori Toyoda, Naomi Kiyota, Yutaka Fujiwara, Hironobu Minami
  • 雑誌名: Oncology Research 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excessive MET signaling causes acquired resistance to and addiction to MET inhibitors in MKN45 gastric cancer cell line (2013)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi Y, Mukohara T, Tomioka H, Ekyalongo RC, Kataoka Y, Inui Y, Kawamori Y, Toyoda M, Kiyota N, Fujiwara Y, Minami H
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: 31 ページ: 1158-1168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Excessive MET signaling causes acquired resistance and addiction to MET inhibitors in the MKN45 gastric cancer cell line (2013)
  • 著者名/発表者名: Yohei Funakoshi, Toru Mukohara, Hideo Tomioka, Roudy Chiminch Ekyalongo, Yu Kataoka, Yumiko Inui, Yuriko Kawamori, Masanori Toyoda, Naomi Kiyota, Yutaka Fujiwara,Hironobu Minami
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of mTOR-S6K signal is necessary to enhance fluorouracil-induced apoptosis in HER2-amplified gastric cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomioka H, Mukohara T, Kataoka Y, Ekyalongo RC, Funakoshi Y, Imai Y, Kiyota N, Fujiwara Y, Minami H
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 41 ページ: 551-558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foretinib (GSK1363089), a multi-kinase inhibitor of MET and VEGFRs, inhibits growth of gastric cancer cell lines by blocking inter-receptor tyrosine kinase networks (2012)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Y, Mukohara T, Tomioka H, Kiyota N, Fujiwara Y, Yashiro M, Hirakawa K, Hirai M, and Minami H
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 30 ページ: 1352-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of mTOR-S6K signal is necessary to enhance fluorouracil-induced apoptosis in HER2-amplified gastric cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideo Tomioka, Toru Mukohara, Yu Kataoka, Roudy Chminch Ekyalongo, Yohei Funakoshi, Yasuo Imai, Naomi Kiyota, Yutaka Fujiwara, Hironobu Minami
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foretinib (GSK1363089) inhibits growth of gastric cancer cell lines by blocking inter-receptor tyrosine kinase networks (2011)
  • 著者名/発表者名: Yu Kataoka, Toru Mukohara, Hideo Tomioka, Naomi Kiyota, Yutaka Fujiwara, Masakazu Yashiro, Kosei Hirakawa, Hironobu Minami
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: -
  • 査読あり
• [学会発表] Reversibility of acquired resistance and"addiction"to MET inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi Y, Mukohara T, Ekyalongo RC, Tomioka H, Kataoka Y, Yohei Shimono, Chayahara N, Toyoda M, Kiyota N, Fujiwara Y, Minami H
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on "Molecular Targets and Cancer Therapeutics"
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2013-10-20
• [学会発表] Excessive MET signaling causes acquired resistance to and addiction to MET inhibitors in MKN45 gastric cancer cell line (2013)
  • 著者名/発表者名: Yohei Funakoshi, Toru Mukohara, Roudy Chiminch Ekyalongo, Hideo Tomioka, Yu Kataoka, Yohei Shimono, Naoko Chayahara, Masanori Toyoda, Naomi Kiyota, Yutaka Fujiwara, Hironobu Minami
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on "Molecular Targets and Cancer Therapeutics"
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] Excessive MET signaling causes acquired resistance to and addiction to MET inhibitors in MKN45 gastric cancer cell line (2012)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi Y, Mukohara T, Tomioka H, Ekyalongo RC, Kataoka Y, Inui Y, Kawamori Y, Kiyota N, Fujiwara Y, Minami H
  • 学会等名: EORTC-NCI-AACR symposium on "Molecular Targets and Cancer Therapeutics"
  • 発表場所: ダブリン
  • 年月日: 2012-11-07
• [学会発表] Excessive MET signaling causes acquired resistance and addiction to MET inhibitors in the MKN45 gastric cancer cell line (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Funakoshi, Toru Mukohara, Hideo Tomioka, Roudy Chiminch Ekyalongo, Yu Kataoka, Yumiko Inui, Yuriko Kawamori, Masanori Toyoda, Naomi Kiyota, Yutaka Fujiwara,Hironobu Minami
  • 学会等名: 24th EORTC-NCI-AACR Symposium on 'Molecular Targets and Cancer Therapeutics'
  • 発表場所: Dublin