ＨＴＬＶ－１インテグラーゼ特異的阻害剤の開発：天然由来物質ラメラリンの可能性

• 研究課題/領域番号: 23590641
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 長谷川 寛雄 長崎大学, 大学病院, 講師 (00398166)
• 研究分担者: 岩尾 正倫 長崎大学, 工学部, 教授 (00100892) ; 上平 憲 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (80108290)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2013年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 抗HTLV-1薬 / 分子標的治療薬 / 成人T細胞白血病 / 新規抗がん剤 / 抗ウィルス薬

研究概要

ラメラリンα20は、我々が発見したインテグラーゼ阻害活性を持つ海洋由来天然物であり、さらにこの化合物の化学合成に成功した。本研究において、ラメラリンα20の誘導体が、末梢血単核球細胞や代表的T細胞白血病細胞にはほとんど影響を与えないものの、HTLV-1関連白血病細胞株に対し明らかな増殖抑制を主にアポトーシスによって起こすことを明らかにした。これらの発見から、この誘導体のHTLV-1感染細胞株に対するターゲット遺伝子解析を進めた。インテグラーゼ阻害効果の評価は現在も進行中である。誘導体のうちNo.5と仮名した誘導体は特に抗腫瘍効果が高く、そのメカニズム解析についても継続しておこなっている。

研究成果

• [雑誌論文] Relevance of molecular tests for HTLV-1 infection as confirmatory tests after the first sero-screening (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Inokuchi N, Tsushima Y, Tsuruda K, Morinaga Y, Hasegawa H, Yanagihara K, Kamihira S
  • 雑誌名: J Immunoassay Immunochem 巻: 35(1) ページ: 74-82
  • NAID: 120006986762
• [雑誌論文] Use of diagnostic and therapeutic biomarkers in personalized oncology based on adult T-cell leukemia/lymphoma research (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Kamihira S
  • 雑誌名: Personalized Medicine Universe 巻: 2 ページ: 7-11
• [雑誌論文] Transient proliferation of donor-derived ATL cell-like lymphocytes early after allogeneic stem cell transplantation in an adult T-cell leukemia/lymphoma patient (2013)
  • 著者名/発表者名: Taguchi M, Imaizumi Y, Taguchi J, Imanishi D, Sasaki D, Hasegawa H, Tsushima H, Hata T, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(21) ページ: 4428-30
• [雑誌論文] Oral administration of an HSP90 inhibitor, 17-DMAG, intervenes tumor-cell infiltration into multiple organs and improves survival period for ATL model mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikebe E, Kawaguchi A, Tezuka K, Taguchi S, Hirose S, Matsumoto T, Mitsui T, Senba K, Nishizono A, Hori M, Hasegawa H, Yamada Y, Ueno T, Tanaka Y, Sawa H, Hall W, Minami Y, Jeang KT, Ogata M, Morishita K, Hasegawa H, Fujisawa J, Iha H
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 3
  • NAID: 120006986112
• [雑誌論文] 成人T細胞白血病の細胞免疫形質診断へのアプローチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 鶴田一人,長谷川寛雄,佐々木大介,森沙耶香,濵﨑典子,松野貴子,本村裕美子,渕上麻衣,岡本南,津島裕子,西村典孝,木下知美,森勇人,松本成良,宇野直輝,森永芳智,上平憲,栁原克紀
  • 雑誌名: Cytometry Research 巻: 23(2) ページ: 23-31
  • NAID: 10031201111
• [雑誌論文] Relationships of diverse apoptotic death process patterns to mitochondrial membrane potential (Δψ(m)) evaluated by three-parameter flow cytometric analysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Hasegawa H, Tsuji T,et al
  • 雑誌名: Cytotechnology 巻: 65(1) 号: 1 ページ: 59-70
  • DOI: 10.1007/s10616-012-9455-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of an HSP90 inhibitor, 17-DMAG, intervenes tumor-cell infiltration into multiple organs and improves survival period for ATL model mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikebe E, Kawaguchi A, Tezuka K, et al
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 3 号: 8 ページ: e132-e132
  • DOI: 10.1038/bcj.2013.30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity in clonal nature in the smoldering subtype of adult T-cell leukemia : continuity from carrier status to smoldering ATL (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamihira S, Iwanaga M, Doi Y, Sasaki D, Mori S, Tsurda K, Nagai K, Uno N, Hasegawa H, Yanagihara K, Morinaga Y, Tsukasaki K, Taniguchi H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 95(4) ページ: 399-408
  • NAID: 10030632587
• [雑誌論文] Impact of miR-155 and miR-126 as novel biomarkers on the assessment of disease progression and prognosis in adult T-cell leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Sasaki D, Tsuruda K, Inokuchi N, Nagai K, Hasegawa H, Yanagihara K, Kamihira S
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol 巻: 36(6) ページ: 560-5
• [雑誌論文] Impact of miR-155 and miR-126 as novel biomarkers on the assessment of disease progression and prognosis in adult T-cell leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Sasaki D, Tsuruda K, et al
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology 巻: 36(6) 号: 6 ページ: 560-565
  • DOI: 10.1016/j.canep.2012.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity in clonal nature in the smoldering subtype of adult T-cell leukemia: continuity from carrier status to smoldering ATL (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamihira S, Iwanaga M, Doi Y, Sasaki D, Mori S, Tsuruda K, Nagai K, Uno N, Hasagawa H, Yanagihara K, Morinaga Y, Tsukasaki K Taniguchi H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 95 号: 4 ページ: 399-408
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1020-2
  • NAID: 10030632587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paradoxical expression of IL-28B mRNA in peripheral blood in human T-cell leukemia virus Type-1 mono-infection and co-infection with hepatitis C Virus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamihira S, Usui T, Ichikawa T et al
  • 雑誌名: Virology Journal 巻: 15(9) 号: 1 ページ: 40-40
  • DOI: 10.1186/1743-422x-9-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant overexpression of membrane-associated mucin contributes to tumor progression in adult T-cell leukemia/lymphoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Komoda M, Yamada Y, Yonezawa S, Tsutsumida H, Nagai K, Atogami S, Tsuruda K, Osaka A, Sasaki D, Yanagihara K, Imaizumi Y, Tsukasaki K, Miyazaki Y, Kamihira S
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 52(6) ページ: 1108-17
  • NAID: 120006984995
• [雑誌論文] LBH589, a deacetylase inhibitor, induces apoptosis in adult T-cell leukemia/lymphoma cells via activation of a novel RAIDD-caspase-2 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Yamada Y, Tsukasaki K, Mori N, Tsuruda K, Sasaki D, Usui T, Osaka A, Atogami S, Ishikawa C, Machijima Y, Sawada S, Hayashi T, Miyazaki Y, Kamihira S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 25(4) ページ: 575-87
• [雑誌論文] Overexpression of Enhancer of zeste homolog 2 with trimethylation of lysine 27 on histone H3 in adult T-cell leukemia/lymphoma as a target for epigenetic therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki D, Imaizumi Y, Hasegawa H, Osaka A, Tsukasaki K, Choi YL, Mano H, Marquez VE, Hayashi T, Yanagihara K, Moriwaki Y, Miyazaki Y, Kamihira S, Yamada Y
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 96(5) ページ: 712-9
• [雑誌論文] (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki D, Imaizumi Y, Hasegawa H, Osaka A, Tsukasaki K, Choi YL, Mano H, Marquez VE,Hayashi T, Yanagihara K, Moriwaki Y,Miyazaki Y, Kamihira S, Yamada Y,
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 96 号: 5 ページ: 712-719
  • DOI: 10.3324/haematol.2010.028605
  • 査読あり
• [雑誌論文] LBH589, a deacetylase inhibitor, induces apoptosis in adult T-cell leukemia/lymphoma cells via activation of a novel RAIDD-caspase-2 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Yamada Y, Tsukasaki K, Mori N, Tsuruda K, Sasaki D, Usui T, Osaka A, Atogami S, Ishikawa C, Machijima Y, Sawada S, Hayashi T, Miyazaki Y, Kamihira S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 25 号: 4 ページ: 575-587
  • DOI: 10.1038/leu.2010.315
  • NAID: 120006984803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant overexpression of membrane-associatedmucin contributes to tumor progression in adult T-cell leukemia/lymphoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa H, Komoda M, Yamada Y, Yonezawa S, Tsutsumida H, Nagai K, Atogami S, Tsuruda K, Osaka A, Sasaki D, Yanagihara K, Imaizumi Y, Tsukasaki K, Miyazaki Y, Kamihira S
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 52 号: 6 ページ: 1108-1117
  • DOI: 10.3109/10428194.2011.559671
  • 査読あり
• [学会発表] 成人T細胞白血病リンパ腫に対するHSP 90阻害薬NVP-AUY922の抗腫瘍効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口広明、長谷川寛雄、佐々木大介、安東恒史、澤山靖、今西大介、今泉芳孝、田口潤、波多智子、塚崎邦弘、森直樹、栁原克紀、宮崎泰司
  • 学会等名: 第6回HTLV-1研究会・シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 成人T細胞白血病リンパ腫に対するHeat shock protein 90阻害薬NVP-AUY922の抗腫瘍効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口広明、長谷川寛雄、今泉芳孝、塚崎邦弘、森直樹、宮崎泰司
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] EZH2阻害剤DZNepはATL細胞のBCL2発現を抑制しアポトーシスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木大介、長谷川寛雄、今泉芳孝、宮崎泰司、上平憲
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Heat Shock Protein 90 Inhibitor NVP-AUY922 Has Potent Anti-Tumor Activity With Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Taniguchi, Hiroo Hasegawa, Daisuke Sasaki, Koji Ando, Yasushi Sawayama, Yoshitaka Imaizumi, Daisuke Imanishi, Jun Taguchi, Tomoko Hata, Kunihiro Tsukasaki, Katsunori Yanagihara, , Naoki Mori, and Yasushi Miyazaki
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: NewOrleans, LA, USA
• [学会発表] EZH2 Inhibitor DZNep Induces Apoptosis In Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma Cells By BCL2 Suppression Via Regulation Of Mir-181a (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Daisuke, Hasegawa Hiroo, Taniguchi Hiroaki, Yoshitaka Imaizumi, Uno Naoki, Morinaga Yoshitomo, Yasushi Miyazaki, and Yanagihara Katsunori
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: NewOrleans, LA, USA
• [学会発表] 成人T 細胞白血病リンパ腫に対するHeat shock protein 90 阻害薬NVP-AUY922 の抗腫瘍効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷口広明、長谷川寛雄、今泉芳孝、塚崎邦弘、森直樹、宮崎泰司
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] EZH2 阻害剤DZNep はATL 細胞のBCL2 発現を抑制しアポトーシスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木大介、長谷川寛雄、今泉芳孝、宮崎泰司、上平憲
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Heat Shock Protein 90 Inhibitor NVP-AUY922 Has Potent Anti-Tumor Activity With Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Taniguchi, Hiroo Hasegawa, Daisuke Sasaki, et al
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting,
  • 発表場所: NewOrleans, LA, USA
• [学会発表] EZH2 Inhibitor DZNep Induces Apoptosis In Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma Cells By BCL2 Suppression Via Regulation Of Mir-181a (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sasaki, Hiroo Hasegawa, Hiroaki Taniguchi, et al
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting,
  • 発表場所: NewOrleans, LA, USA
• [学会発表] HTLV-1感染細胞の早期腫瘍バイオマーカーとしてのCD26抗原 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川寛雄、塚崎邦弘、宮崎康司、上平憲
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] CD26 antigen act as a predictive biomarker in the evolution from early to overt smoldering ATL (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川寛雄、鶴田一人、佐々木大介、森沙耶香、土井裕子、石原香織、長井一浩、栁原克紀、塚崎邦弘、宮崎康司、上平憲
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都