筋萎縮性側索硬化症における内因性アルデヒド産生亢進機構の解明と新規治療薬開発

• 研究課題/領域番号: 23590650
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 伊藤 芳久 日本大学, 薬学部, 教授 (50151551)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 運動ニューロン / N-acetyl-L-cysteine / 4-Hydroxynonenal / PGE2 / 酸化ストレス / 4-hydroxynonenal / Cu2+ / prostaglandin E2

研究概要

本研究は、ALS患者やALSモデルマウスの脳脊髄液において存在する内因性アルデヒド産物である4-hydroxynonenal（HNE）の役割を精査した。HNE付加タンパク質の増加が認められる15週齢のALSモデルマウスへのN-acetyl-L-cysteine投与は生存期間に影響を及ぼさなかった。しかし、N-acetyl-L-cysteine amide（NACA）投与は、生存期間を有意に延長するとともに、運動機能低下を抑制した。以上より、HNEがALSの進行に重要な役割を演じていること、NACAは運動機能障害発症後にも有効なALS新規治療薬となることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] New insights into the mechanism of neurolathyrism : L-β-ODAP triggers [Ca^2+]i accumulation and cell death in primary motor neurons through transient receptor potential channels and metabotropic glutamate receptors (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusama-Eguchi K, Miyano T, Yamamoto M, Suda A, Ito Y, Ishige K, Ishii M, Ogawa Y, Watanabe K, Ikegami F, Kusama T
  • 雑誌名: Food Chem Toxicol 巻: 67 ページ: 113-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] New insights into the mechanism of neurolathyrism: L-β-ODAP triggers [Ca(2+)]i accumulation and cell death in primary motor neurons through transient receptor potential channels and metabotropic glutamate receptors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kusama-Eguchi K, Miyano T, Yamamoto M, Suda A, Ito Y, Ishige K, Ishii M, Ogawa Y, Watanabe K, Ikegami F, Kusama T.
  • 雑誌名: Food Chem Toxicol. 巻: 67 ページ: 113-122
  • DOI: 10.1016/j.fct.2014.02.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mithramycin, an Agent for Developing New Therapeutic Drugs for Neurodegenerative Diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Osada N, Kosuge Y, Ishige K, Ito Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 122 ページ: 251-256
  • NAID: 10031196198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-induced cell death is mediated by activation of EP2 receptors in motor neuron-like NSC-34 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyagishi H, Kosuge Y, Yoneoka Y, Ozone M, Endo M, Osada N, Ishige K, Kusama-Eguchi K, Ito Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 121 ページ: 347-350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-induced cell death is mediated by activation of EP2 receptors in motor neuron-like NSC-34 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyagishi H, Kosuge Y, Yoneoka Y, Ozone M, Endo M, Osada N, Ishige K, Kusama-Eguchi K, Ito Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 121（4） ページ: 347-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mithramycin, an agent for developing new therapeutic drugs for neurodegenerative diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Osada N, Kosuge Y, Ishige K, Ito Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 122（4） ページ: 251-256
  • NAID: 10031196198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of microsomal prostaglandin E synthase-1 in the spinal cord in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyagishi H, Kosuge Y, Ishige K, Ito Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 118 ページ: 225-236
  • NAID: 10030454962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Microsomal Prostaglandin E Synthase-1 in the Spinal Cord in a Transgenic Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Miyagishi, Yasuhiro Kosuge, Kumiko Ishige and Yoshihisa Ito
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 118 号: 2 ページ: 225-236
  • DOI: 10.1254/jphs.11221FP
  • NAID: 10030454962
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of microsomal prostaglandin E synthase-1 in the spinal cord in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyagishi H, Kosuge Y, Ishige K, Ito Y.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 118 ページ: 225-236
  • NAID: 10030454962
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apelin deficiency accelerates the progression of amyotrophic lateral sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Kinjo T, Ishihara R, Sakai I, Ishimaru Y, Yoshioka Y, Yamamuro A, Ishige K, Ito Y, Maeda S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apelin deficiency accelerates the progression of amyotrophic lateral sclerosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Kinjo T, Ishihara R, Sakai I, Ishimaru Y, Yoshioka Y, Yamamuro A, Ishige K, Ito Y, Maeda S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [学会発表] N-acetyl-L-cysteineを基点とした新規筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘, 宮岸寛子, 齋藤弘明, 石毛久美子, 宮入伸一, 伊藤芳久
  • 学会等名: 第15回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-09-28
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症モデルマウス運動ニューロンにおけるPGE2受容体の発現変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘, 米岡祐貴, 米田景子, 西山賢太, 宮岸寛子, 石毛久美子, 伊藤芳久
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2013
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2013-08-31
• [学会発表] PGE2受容体の発現上昇は筋萎縮性側索硬化症モデルマウスにおける運動ニューロン死に関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 米田景子, 小菅康弘, 米岡祐貴, 宮岸寛子, 石毛久美子, 伊藤芳久
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-07-14
• [学会発表] 運動ニューロン様株化細胞NSC-34におけるProstaglandin E2誘発細胞死にはEP2受容体の活性化が関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘, 宮岸寛子, 長田暢宏, 石毛久美子, 伊藤芳久
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] 運動ニューロン様株化細胞NSC-34におけるProstaglandin E2誘発細胞死にはEP2受容体の活性化が関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 小菅 康弘、宮岸 寛子、長田暢宏石毛 久美子、伊藤 芳久
  • 学会等名: 第８６回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 脳梗塞および筋萎縮性側索硬化症における小胞体ストレス誘導性転写因子CHOPを標的とした新規治療薬の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤芳久, 小菅康弘, 石毛久美子
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2012
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウスにおけるprostaglandin E2増大機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 遠藤愛美, 宮岸寛子, 小菅康弘, 石毛久美子, 伊藤芳久
  • 学会等名: 第126回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] 運動ニューロン様株化細胞NSC-34におけるプロスタグランジンE2受容体の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘, 宮岸寛子, 小曽根麻衣子, 米岡祐貴, 石毛久美子, 伊藤芳久
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] 膜脂質由来毒性アルデヒド4-hydroxynonenalを標的としたALSの病態解明と新規治療薬探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤芳久, 小菅康弘, 宮岸寛子, 小野真一, 鈴木孝, 石毛久美子
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症モデルマウスにおけるmicrosomal prostaglandin E synthase-1の発現とその分布 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮岸寛子, 小菅康弘, 長田暢弘, 石毛久美子, 伊藤芳久
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 脳梗塞および筋萎縮性側索硬化症における小胞体ストレス誘導性転写因子CHOPを標的とした新規治療薬の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤芳久、小菅康弘、石毛久美子
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム 2012
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスにおけるprostaglandin E2増大機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 愛美、宮岸 寛子、小菅 康弘、石毛 久美子、伊藤 芳久
  • 学会等名: 第126回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルマウスの運動ニューロンにおけるPGE2受容体の発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 米岡祐貴, 宮岸寛子, 長田暢弘, 小菅康弘, 石毛久美子, 伊藤芳久
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 内因性アルデヒド4-hydroxynonenalを標的とした筋萎縮性側索硬化症(ALS)治療薬開発の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮岸寛子, 小菅康弘, 齋藤弘明, 石毛久美子, 宮入伸一, 伊藤芳久
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症モデルマウスにおけるPGE2受容体の発現変化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 米岡祐貴, 宮岸寛子, 小菅康弘, 石毛久美子, 伊藤芳久
  • 学会等名: 第13回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 船橋
  • 年月日: 2011-09-04
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスの運動ニューロンにおけるPGE2受容体の発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 米岡祐貴、宮岸寛子、長田暢弘、小菅康弘、石毛久美子、伊藤芳久
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 船橋
• [学会発表] 内因性アルデヒド4-hydroxynonenalを標的とした筋萎縮性側索硬化症（ALS）治療薬開発の可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮岸寛子、小菅康弘、齋藤弘明、石毛久美子、宮入伸一、伊藤芳久
  • 学会等名: 第125回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 船橋
• [学会発表] PGE2受容体の発現上昇は筋萎縮性側索硬化症モデルマウスにおける運動ニューロン死に関与する
  • 著者名/発表者名: 米田 景子、小菅 康弘、米岡 祐貴、宮岸 寛子、石毛 久美子、伊藤 芳久
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 早稲田大学国際会議場
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症モデルマウス運動ニューロンにおけるPGE2受容体の発現変化
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘、米岡祐貴、米田景子、西山賢太、宮岸寛子、石毛久美子、伊藤芳久
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2013
  • 発表場所: 熊本大学薬学部
• [学会発表] N-acetyl-L-cysteineを基点とした新規筋萎縮性側索硬化症（ALS）
  • 著者名/発表者名: 小菅康弘、宮岸寛子、齋藤 弘明、石毛久美子、宮入 伸一、伊藤芳久
  • 学会等名: 第15回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: コクヨホール
• [備考]
  • URL: http://www.pha.nihon-u.ac.jp/pharmacol.html/