フォンヴィレブランド因子切断酵素の抗血栓作用による新規脳梗塞治療薬の探索

• 研究課題/領域番号: 23590654
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 三島 健一 福岡大学, 薬学部, 准教授 (00320309)
• 研究分担者: 藤原 道弘 福岡大学, 薬学部, 教授 (10091331) ; 入江 圭一 福岡大学, 加齢脳科学研究所, 研究員 (50509669)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: ADAMTS13 / 脳虚血 / VWF / t-PA / Tsp-1 / ADMATS13 / 脳梗塞 / TSP-1 / 血栓

研究概要

脳梗塞の後遺症による要介護者は増加の一途をたどり、大きな社会問題となっている。現在の脳梗塞治療薬は血栓溶解剤のt-PAのみである。しかし、t-PAは脳梗塞発症から3～4.5時間以内に投与しなければ脳出血を誘発するリスクを高めてしまうため、使用できる患者はわずかしかいない。そこで、我々は止血血栓を維持した状態で、病的血栓を溶解する生理作用を持つ酵素で、血液凝固制御因子のADAMTS13に注目した。ADAMTS13はその特徴的な血栓溶解様式により、脳梗塞発症から長時間経過した場合においても、脳出血の誘発なしに脳保護効果を示すことから、脳出血のリスクが少ない新たな血栓溶解剤となりうることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of ADAMTS-13 on cerebrovascular microthrombosis and neuronal injury after experimental subarachnoid hemorrhage (2014)
  • 著者名/発表者名: Muroi C, Fujioka M, Mishima K, Irie K, Fujimura Y, Nakano T, Fandino J, Keller E, Iwasaki K, Fujiwara M
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 12(4) ページ: 505-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ADAMTS-13 on cerebrovascular microthrombosis and neuronal injury after experimental subarachnoid hemorrhage. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muroi C, Fujioka M, Mishima K, Irie K, Fujimura Y, Nakano T, Fandino J, Keller E, Iwasaki K, Fujiwara M.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 12(4) 号: 4 ページ: 505-514
  • DOI: 10.1111/jth.12511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic Transplantation of Fetal Membrane-Derived Mesenchymal Stem Cell Sheets Increases Neovascularization and Improves Cardiac Function after Myocardial Infarction in Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikane S, Hosoda H, Yamahara K, Akitake Y, Kyoungsook J, Mishima K, Iwasaki K, Fujiwara M, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 96(8) ページ: 697-706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation among systemic inflammatory parameter, occurrence of delayed neurological deficits, and outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage (2013)
  • 著者名/発表者名: Muroi C, Hugelshofer M, Seule M, Tastan I, Fujioka M, Mishima K, Keller E
  • 雑誌名: Neurosurgery 巻: 72(3) ページ: 367-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bioimaging application of highly luminescent silica-coated ZnO-nanoparticle quantum dots with biotin (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama K, Ihsan N, Irie K, Mishima K, Okuyama T, Muto H
  • 雑誌名: J Colloid Interface Sci 巻: 399 ページ: 19-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel treatments for vasospasm after subarachnoid hemorrhage (2012)
  • 著者名/発表者名: Muroi C, Seule M, Mishima K, Keller E
  • 雑誌名: Curr Opin Crit Care 巻: 18(2) ページ: 119-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential involvement of Na(+)/Ca(2+) exchanger type-1 in the brain damage caused by transient focal cerebral ischemia in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Morimoto N, Kita S, Shimazawa M, Namimatsu H, Tsuruma K, Hayakawa K, Mishima K, Egashira N, Iyoda T, Horie I, Gotoh Y, Iwasaki K, Fujiwara M, Matsuda T, Baba A, Komuro I, Horie K, Takeda J, Iwamoto T, Hara H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 429(3-4) ページ: 186-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ameliorative effects of telmisartan on the inflammatory response and impaired spatial memory in a rat model of Alzheimer's disease incorporating additional cerebrovascular disease factors (2012)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Takasaki K, Uchida K, Onimura R, Kubota K, Uchida N, Irie K, Katsurabayashi S, Mishima K, Nishimura R, Fujiwara M, Iwasaki K
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 35(12) ページ: 2141-7
  • NAID: 130002480503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnesium and the inflammatory response : potential pathophysiological implications in the management of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage? (2012)
  • 著者名/発表者名: Muroi C, Burkhardt JK, Hugelshofer M, Seule M, Mishima K, Keller E
  • 雑誌名: Magnes Res 巻: 25(2) ページ: 64-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between Systemic Inflammatory Parameter, Occurrence of Delayed Neurological Deficits and Outcome after Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage (2012)
  • 著者名/発表者名: Muroi C, Hugelshofer M, Seule M, Tastan I, Fujioka M, Mishima K, Keller E
  • 雑誌名: Neurosurgery 巻: 72(3) ページ: 367-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transparent polymeric hybrid film of ZnO nanoparticle quantum dots and PMMA with high luminescence and tunable emission color (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama K, Mishima K, Kato T, Irie K, Mishima K
  • 雑誌名: J Colloid Interface Sci 巻: 367(1) ページ: 171-177
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMTS13 gene deletion enhances plasma high-mobility group box1 elevation and neuroinflammation in brain ischemia-reperfusion injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujioka M, Nakano T, Hayakawa K, Irie K, Akitake Y, Sakamoto Y, Mishima K, Muroi C, Yonekawa Y, Banno F, Kokame K, Miyata T, Nishio K, Okuchi K, Iwasaki K, Fujiwara M, Siesjö BK
  • 雑誌名: Neurol Sci 巻: 33(5) ページ: 1107-1115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnesium and the inflammatory response: potential pathophysiological implications in the management of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage? (2012)
  • 著者名/発表者名: Muroi C、 Burkhardt JK、 Hugelshofer M、 Seule M、 Mishima K、 Keller E
  • 雑誌名: Magnes Res. 巻: 25 ページ: 64-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel treatments for vasospasm after subarachnoid hemorrhage. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muroi C、 Seule M、 Mishima K、 Keller E.
  • 雑誌名: Curr Opin Crit Care. 巻: 18 号: 2 ページ: 119-126
  • DOI: 10.1097/mcc.0b013e32835075ae
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAMTS13 gene deletion enhances plasma high-mobility group box1 elevation and neuroinflammation in brain ischemia-reperfusion iniury (2012)
  • 著者名/発表者名: M.Fujioka, 他16名
  • 雑誌名: Neurol Sci 巻: 33 号: 5 ページ: 1107-1115
  • DOI: 10.1007/s10072-011-0913-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of citidine-5-diphosphocholine on impaired spatial memory in a rat model of cerebrovascular dementia (2011)
  • 著者名/発表者名: Takasaki K, Uchida K, Fujikawa R, Nogami A, Nakamura K, Kawasaki C, Yamaguchi K, Morita M, Morishita K, Kubota K, Katsurabayashi S, Mishima K, Fujiwara M, Iwasaki K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 116(2) ページ: 232-7
  • NAID: 10029894890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of yokukansan on anxiety- like behavior in a rat model of cerebrovascular dementia (2011)
  • 著者名/発表者名: Nogami A, Sakata Y, Uchida N, Yamaguchi K, Kawasaki C, Shindo T, Kubota K, Katsurabayashi S, Takasaki K, Mishima K, Nishimura R, Fujiwara M, Iwasaki K
  • 雑誌名: J Nat Med 巻: 65(2) ページ: 275-281
  • NAID: 10029461153
• [学会発表] 脳梗塞における多機能サイトカインであるOncostatin M受容体の発現変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大石悠加, 入江圭一, 中野貴文, 楢崎友里, 田中雅彬, 佐藤朝光, 二神幸次郎, 三島健一, 岩崎克典
  • 学会等名: 第134回年会日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Involvement of trombospondin 1 on cerebroprotective effect of ADAMTS13 in ischemic injury after transient focal cerebral ischemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayoshi Tanaka, Keiichi Irie, Takafumi Nakano, Kaori Kubota, Shutaro Katsurabayashi, Kotaro Takasaki, Koujirou Futagami, Kenichi Mishima, Katsunori Iwasaki
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 脳梗塞における多機能サイトカインであるOncostatin M受容体の発現変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大石悠加、入江圭一、中野貴文、楢崎友里、田中雅彬、佐藤朝光、二神幸次郎、三島健一、岩崎克典
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 長時間脳虚血モデルマウスに対する血液凝固制御因子ADAMTS13の脳保護効果-新規血栓溶解薬への応用- (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野貴文, 田中雅彬, 入江圭一, 仲村佳彦, 石倉宏恭, 二神幸次郎, 三島健一, 岩崎克典
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] ADAMTS13: A Novel Therapeutic Drug Candidate for Acute and for Delayed Brain Ischemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujioka M., Muroi C., Mishima K., Fujiwara M., Okuchi K., Siesjo B.K
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of Thrombosis and Haemostasis Research
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2013-02-23
• [学会発表] 脳虚血障害に対する血液凝固制御因子ADAMTS13の脳保護作用におけるtrombospondin 1の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中雅彬, 入江圭一, 中野貴文, 窪田香織, 桂林秀太郎, 高崎浩太郎, 二神幸次郎, 三島健一, 岩崎克典
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 新生児低酸素性虚血性脳症モデルラットの脳損傷に対する内因性カンナビノイドを介したデキサメタゾンの脳保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮澤秋子, 坂元佑哉, 入江圭一, 三島健一, 宮崎蓉子, 栫千恵, 中村裕司, 窪田香織, 桂林秀太郎, 高崎浩太郎, 岩崎克典, 藤原道弘
  • 学会等名: 第133回年会日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新生児低酸素性虚血性脳症モデルラットにおけるドーパミン神経障害誘発性回転行動に対する脳血管新生病変形成の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 坂元佑哉, 入江圭一, 三島健一, 秋武義治, 宮澤秋子, 栫千恵, 中村裕司, 窪田香織, 桂林秀太郎, 高崎浩太郎, 岩崎克典, 藤原道弘
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] ADAMTS13:急性脳虚血に対する治療応用の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤岡政行, Muroi Carl, 三島健一, 藤村吉博, 奥地一夫, 藤原道弘, Siesjo Bo
  • 学会等名: 第71回日本脳神経外科学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-10-17
• [学会発表] ADAMTS13: A Novel Therapeutic Drug Candidate for Acute Ischemic Stroke (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Fujioka, Kazuhide Hayakawa, Carl Muroi, Keiichi Irie, Kenichi Mishima, Yoshihiro Fujimura, Michihiro Fujiwara, Kazuo Okuchi, Bo K. Siesjo
  • 学会等名: Asia Pacific Stroke Conference 2012
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2012-09-10
• [学会発表] 脳梗塞モデルマウスを用いたプログラニュリンの発現変化とミクログリアの活性化に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古川歩, 入江圭一, 三島健一, 高崎浩太郎, 桂林秀太郎, 窪田香織, 岩崎克典, 藤原道弘
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 新生児低酸素性虚血性脳症モデルラットにおける脳損傷に対するドパミン神経系の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 坂元佑哉, 秋武義治, 入江圭一, 宮﨑蓉子, 栫千恵, 中村裕司, 窪田香織, 桂林秀太郎, 高崎浩太郎, 三島健一, 岩崎克典, 藤原道弘
  • 学会等名: 第39回薬物活性シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-11-21
• [学会発表] 新生児低酸素性虚血性脳症モデルラットにおけるドーパミン神経障害誘発性回転行動に対する脳血管新生病変形成の関与
  • 著者名/発表者名: 坂元佑哉、入江圭一、三島健一、秋武義治、宮澤秋子、栫千恵、中村裕司、窪田香織、桂林秀太郎、高崎浩太郎、岩崎克典、藤原道弘
  • 学会等名: 第65回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 熊本
• [産業財産権] 血栓形成予防薬として利用されるADAMTS13誘導剤 (2011)
  • 発明者名: 入江圭一, 藤原道弘, 岩橋克典, 三島健一, 中野貴文, 片岡泰文, 山内淳史, 佐藤朝光, 坂元佑哉, 平松征洋, 川崎圭祐
  • 権利者名: 福岡大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 公開番号: 2013-056861
  • 出願年月日: 2011-09-09
  • 外国