家族性Ｍｏｙａｍｏｙａ病の分子発症機構の解明と脳血管疾患の予防医療の確立

• 研究課題/領域番号: 23590741
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 衛生学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 人見 敏明 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90405275)
• 連携研究者: 小泉 昭夫 京都大学, 大学院医学研究科, 教授 (50124574) ; 小林 果 京都大学, 大学院医学研究科, 助教 (70542091)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 予防医学 / Moyamoya病 / 脳血管疾患 / iPS細胞 / Mysterin (RNF213) / Securin / MAD2 / M期関連遺伝子 / Mysterin / 血管内皮細胞 / mitotic failure / p.R4810K

研究概要

我々はMoyamoya病感受性遺伝子としてmysterinを同定し、東アジアに共通する創始者多型p.R4810Kを見いだした。Moyamoya病患者の協力によりMoyamoya病疾患iPS細胞を樹立し、分化誘導した血管内皮細胞において、健常者と比較しp.R4810K保因者は血管形成能の低下やSecurinを含むM期関連遺伝子群の発現が低下していることが分かった。またmysterin p.R4810K過剰発現によりMAD2機能阻害、M期の延長と有糸分裂異常およびゲノム不安定性の増加が見られた。mysterin p.R4810Kは、血管内皮細胞障害を引き起こし、脳血管の狭窄につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The moyamoya disease susceptibility variant RNF213 R4810K (rs112735431) (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 439(4) 号: 4 ページ: 419-426
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.08.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies no major founder variant in Caucasian moyamoya disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu W, Hitomi T, Kobayashi H, Koizumi A. et al.
  • 雑誌名: J Genet 巻: 92(3) 号: 3 ページ: 605-609
  • DOI: 10.1007/s12041-013-0304-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Progression of Unilateral Moyamoya Disease in a Patient with a Family History and an RNF213 Risk Variant (2013)
  • 著者名/発表者名: Mineharu Y, Hitomi T, Kobayashi H Koizumi A. et al.
  • 雑誌名: Cerebrovasc Dis 巻: 36(2) 号: 2 ページ: 155-7
  • DOI: 10.1159/000352065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of Securin by the variant RNF213 R4810K (rs112735431, G>A) reduces angiogenic activity of induced pluripotent stem cell-derived vascular endothelial cells from moyamoya patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitomi T, Habu T, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Osafune K, Taura D, Sone M, Asaka I, Ameku T, Watanabe A, Kasahara T, Sudo T, Shiota F, Hashikata H, Takagi Y, Morito D, Miyamoto S, Nakao K, Koizumi A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 438(1): 号: 1 ページ: 13-19
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Rnf213 retards progression of diabetes in the Akita mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Yamazaki S, Takashima S, Liu W, Okuda H, Yan J, Fujii Y, Hitomi T, Harada KH, Habu T, Koizumi A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 432 号: 3 ページ: 519-525
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.02.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] P. R4810K, a polymorphism of RNF213, the susceptibility gene for moyamoya disease, is associated with blood pressure (2013)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Kobayashi H, et al.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med 巻: 18 号: 2 ページ: 121-129
  • DOI: 10.1007/s12199-012-0299-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] もやもや病の遺伝子変異 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明、小泉昭夫
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 31 ページ: 1456-1457
• [雑誌論文] もやもや病感受性遺伝子の特定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果、人見敏明, 小泉昭夫
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 28 号: 6 ページ: 87-91
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perillyl alcohol causes G1 arrest through p15INK4band p21WAF1/Cip1induction (2013)
  • 著者名/発表者名: Koyama M, Sowa Y, Hitomi T, Iizumi Y, Watanabe M, Taniguchi T, Ichikawa M, Sakai T
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: Vol. 29、 No. 2 号: 2 ページ: 779-784
  • DOI: 10.3892/or.2012.2167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of Moyamoya Disease Susceptibility Polymorphism p.R4810K in RNF213 in East and Southeast Asian Populations Neurol (2012)
  • 著者名/発表者名: Liu W, Hitomi T, Kobayashi H, Koizumi A. et al.
  • 雑誌名: Med. Chir 巻: 52(5) ページ: 299-303
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22688066
  • 査読あり
• [雑誌論文] 総説 もやもや病関連遺伝子 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小泉昭夫、小林果、人見敏明
  • 雑誌名: 脳神経外科 巻: 40巻2号 ページ: 105-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of RNF213 as a Susceptibility Gene for Moyamoya Disease and Its Possible Role in Vascular Development (2011)
  • 著者名/発表者名: Wanyang Liu, et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(7) 号: 7 ページ: e22542-e22542
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0022542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of Intronic GGCCTG Hexanucleotide Repeat in NOP56 Causes a Type of Spinocerebellar Ataxia (SCA36) Accompanied by Motor Neuron Involvement (2011)
  • 著者名/発表者名: Hatasu Kobayashi, Koji Abe, Tohru Matsuura, Yoshio Ikeda, Toshiaki Hitomi, Yuji Akechi, Toshiyuki Habu, Wangyang Liu, Hiroko Okuda, Akio Koizumi
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 89(1) 号: 1 ページ: 121-130
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2011.05.015
  • 査読あり
• [学会発表] Moyamoya病のミニレビューと今後の研究の方向 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小泉昭夫
  • 学会等名: 第13回分子予防環境医学研究会、シンポジウム環境要因制御へ向けての分子医学的アプローチ(PartII)
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館
• [学会発表] Mysterin遺伝子のR4810K多型はもやもや病特異的iPS細胞由来血管内皮細胞においてSecurinの発現抑制を介して血管形成能を低下させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林果
  • 学会等名: 第13回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館
• [学会発表] もやもや病感受性変異体Mysterin R4810Kは有糸分裂異常によりゲノム不安定性を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明
  • 学会等名: 第13回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館
• [学会発表] Moyamoya 病のミニレビューと今後の研究の方向 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小泉昭夫、小林果、原田浩二、人見敏明
  • 学会等名: 第13回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 和歌山県民文化会館
  • 招待講演
• [学会発表] もやもや病感受性変異体は有糸分裂異常によりゲノム不安定性を誘導する (2014)
  • 著者名/発表者名: 人見 敏明、小林 果、土生 敏行、原田 浩二、小泉 昭夫
  • 学会等名: 第84回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター
• [学会発表] Mysterinともやもや病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会、代謝異常と心血管病
  • 発表場所: 千里阪急ホテル
• [学会発表] もやもや病特異的iPS細胞の血管内皮細胞への分化誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明
  • 学会等名: 第83回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 金沢大学
• [学会発表] Mysterinともやもや病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、小林果、小泉昭夫
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル
  • 招待講演
• [学会発表] 白人人口のもやもや病のゲノムワイド関連研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 劉万洋、STMLD Senevirathna、人見敏明、小林果、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第83回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 金沢大学
• [学会発表] Mysterin遺伝子欠損によるAkitaマウス糖尿病進行の遅延 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果、劉万洋、厳俊霞、藤井由希子、奥田裕子、人見敏明、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第83回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 金沢大学
• [学会発表] Exome解析による家族性甲状腺種に関連する新規遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 厳俊霞、高橋勉、大浦敏博、奥田裕子、小林果、人見敏明、劉万洋、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第83回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 金沢大学
• [学会発表] もやもや病感受性遺伝子mysterinの同定と血管発生への関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明
  • 学会等名: 第11回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 川崎医科大学
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] ゼブラフィッシュモデルによるもやもや病感受性遺伝子mysterinの機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林果
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 京都大学
• [学会発表] もやもや病感受性遺伝子であるATPase/ユビキチンリガーゼMysterinの生化学的検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 京都大学
• [学会発表] 「もやもや病」特異的iPS細胞の樹立と血管内皮細胞への分化誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明
  • 学会等名: 第82回日本衛生学会総会
  • 発表場所: 京都大学
• [学会発表] 東アジアに共通するもやもや病の感受性遺伝子Mysterin (2012)
  • 著者名/発表者名: 峰晴陽平、小泉昭夫、箸方宏州、Wanyang Liu、小林果、人見敏明、菊田健一郎、高木康志、橋本信夫、宮本享
  • 学会等名: 第37回日本脳卒中学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] もやもや病感受性遺伝子であるATPase/ユビキチンリガーゼMysterinの生化学的検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、森戸大介、劉万洋、小林果、原田浩二、永田和宏、小泉昭夫
  • 学会等名: 第82回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: 京都大学
• [学会発表] 「もやもや病」特異的iPS細胞の樹立と血管内皮細胞への分化誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、小林果、奥田裕子、劉万洋、原田浩二、長船健二、浅香勲、曽根正勝、中尾一和、小泉昭夫
  • 学会等名: 第82回 日本衛生学会総会
  • 発表場所: 京都大学
• [学会発表] もやもや病感受性遺伝子mysterinの同定と血管発生への関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 人見敏明、劉万洋、小林果、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第11回 分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 倉敷市民会館
• [学会発表] タンデムマス法で発見、診断された疾患の問題点と遺伝子診断の有用性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡野善行、武田泰輔、重松陽介、但馬剛、依藤亨、小林圭子、人見敏明、小泉昭夫、酒本和也、稲岡一考
  • 学会等名: 第38 回日本マス・スクリーニング学会
  • 発表場所: 福井県県民ホール
• [図書] Clinical Neuroscience (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果, 人見敏明, 小泉昭夫
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] BioClinica (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果, 人見敏明, 小泉昭夫
  • 出版者: 北隆館
• [図書] もやもや病感受性遺伝子の特定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林果, 人見敏明, 小泉昭夫
  • 出版者: BioClinica.
• [図書] 脳神経外科 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小泉昭夫, 小林果, 人見敏明
  • 出版者: 医学書院
• [備考]
  • URL: http://hes.med.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻健康要因学講座環境衛生学分野
  • URL: http://130.54.180.142/index.htm
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 環境衛生学分野
  • URL: http://130.54.180.142/index.htm
• [備考]
  • URL: http://130.54.180.142/index.htm