制御性Ｂ細胞による腸管免疫抑制機構とその破綻による腸炎発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 23590942
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 石原 俊治 島根大学, 医学部, 准教授 (80263531)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 制御性B細胞 / 炎症性腸疾患 / 自然免疫 / IL-10 / クローン病モデルマウス

研究概要

クローン病（CD）の病態における制御性B細胞（Breg）の機能解析をおこない、Bregの腸炎抑制機序を解明した。マウス腸管のB細胞には、CpG DNAに反応してIL-10を産生するB細胞サブセットが存在し、主にCD19highCD1dhighのポピュレーションに含まれていた。CDモデルマウス（SAMP1/Yit）の腸管B細胞、およびヒトCD患者末梢血B細胞はCpG刺激に対して低応答性であり、IL-10の産生量が低値であった。さらに、SAMP1/Yitマウスの腸管CD4陽性T細胞とB細胞をSCIDマウスに移入した実験腸炎モデルにおいて、Bregが腸炎抑制に関わることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Role of regulatory B cells in chronic intestinal inflammation: association with pathogenesis of Crohn's disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Oka A, Ishihara S, Mishima Y, Tada Y, Kusunoki R, Fukuba N, Yuki T, Kawashima K, Matsumoto S, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 20 号: 2 ページ: 315-28
  • DOI: 10.1097/01.mib.0000437983.14544.d5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of diffuse alopecia with psoriasis-like eruption during the administration of infliximab for Crohn’s disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Yamamoto A, Ohno Y, Fukuda K, Onishi K, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 19 号: 3 ページ: E33-E34
  • DOI: 10.1002/ibd.22922
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of irritable bowel syndrome - review regarding associated infection and immune activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Tada Y, Fukuba N, Oka A, Kusunoki R, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Digestion 巻: 87 号: 3 ページ: 204-11
  • DOI: 10.1159/000350054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Butyric acid attenuates intestinal inflammation in murine DSS-induced colitis model via milk fat globule-EGF factor 8 (2013)
  • 著者名/発表者名: Mishiro T, Kusunoki R, Otani A, Ansary M, Tongu M, Harashima N, Yamada T, Sato S, Amano Y, Itoh K, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 93 号: 7 ページ: 834-43
  • DOI: 10.1038/labinvest.2013.70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful use of maintenance infliximab for nephropathy in a patient with secondary amyloidosis complicating Crohn's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Ishihara S, Ito T, Matsui K, Sonoyama H, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Mishima Y, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Sato S, Adachi K, Ikeuchi H, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52 ページ: 1899-902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ulcerative colitis associated with isolated unilateral hypoglossal nerve palsy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Doi K, Uemura Y, Ohno Y, Fukuda K, Onishi K, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Yuki T, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 51 ページ: 3135-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of milk fat globule-epidermal growth factor 8 in intestinal inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusunoki R, Ishihara S, Aziz M, Oka A, Tada Y, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Digestion 巻: 85 号: 2 ページ: 103-7
  • DOI: 10.1159/000334679
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrarectal administration of milk fat globule epidermal growth factor-8 protein ameliorates murine experimental colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Otani A, Ishihara S, Aziz MM, Oshima N, Mishima Y, Moriyama I, Yuki T, Amano Y, Ansary MM, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 29 ページ: 349-56
  • DOI: 10.3892/ijmm.2011.866
  • 査読あり
• [雑誌論文] 炎症性腸疾患における制御性B 細胞の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡 明彦, 石原俊治, 木下芳一
  • 雑誌名: G.I.Research 巻: 20 ページ: 479-485
• [雑誌論文] 炎症性腸疾患における制御性B細胞の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡 明彦、石原俊治、木下芳一
  • 雑誌名: G.I.Research 巻: 20 ページ: 479-485
• [雑誌論文] Rare case of Takayasu's arteritis associated with Crohn's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Kusunoki R, Ishihara S, Sato M, Sumita Y, Mishima Y, Okada M, Tada Y, Oka A, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Sato S, Amano Y, Murakawa Y, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 50 ページ: 1581-5
• [雑誌論文] Autophagy is required for toll-like receptor-mediated interleukin-8 production in intestinal epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Li YY, Ishihara S, Aziz MM, Oka A, Kusunoki R, Tada Y, Yuki T, Amano Y, Ansary MU, Kinoshita Y
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 27 号: 3 ページ: 337-44
  • DOI: 10.3892/ijmm.2011.596
• [雑誌論文] 制御性B 細胞からみたIBD 治療へのアプローチ (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡明彦, 石原俊治, 木下芳一
  • 雑誌名: IBD Research 巻: 5 ページ: 259-64
• [学会発表] Susceptibility for colitis-associated cancer development in SAMP1/Yit mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S Tada Y, Fukuba N, Sonoyama H, Oka A, Kusunoki R, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kushiyama Y, Fujishiro H, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Berlin (International Congress Centrum (ICC Berlin)), Germany
  • 年月日: 2013-10-16
• [学会発表] Eelevated matrix metalloproteinase-3 Levels in serum correlated with Crohn's disease severity: efficacy as clinical biomarker (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Sonoyama H, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Berlin (International Congress Centrum (ICC Berlin)), Germany
  • 年月日: 2013-10-15
• [学会発表] Down-regulation of serotonin reuptake transporter gene expression in colonic mucosa during inflammation and healing phases of inflammatory bowel disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Amsterdam (Amsterdam RAI), Netherlands
  • 年月日: 2012-10-23
• [学会発表] Effects of pH-dependent release formulation of mesalazine on active ulcerative colitis resistant to time-dependent release formulation of mesalazine (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Oka A, Fukuba N, Ryusaku K, Tada Y, Tamagawa Y, Yuki T, Moriyama I, Yuki T, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Amsterdam (Amsterdam RAI), Netherlands
  • 年月日: 2012-10-23
• [学会発表] Regulatory role of CD19highCD1dhigh B cells in intestinal inflammation: association with pathogenesis of Crohn's disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Oka A, Ishihara S, Sonoyama H, Tada Y, A.U. Mesbah, Fukuba N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Amsterdam (Amsterdam RAI), Netherlands
  • 年月日: 2012-10-22
• [学会発表] 制御性Ｂ細胞による腸管免疫抑制機構とその破綻による腸炎発症機序の解明-クローン病モデルマウスの病態解析からの知見とその応用- (2011)
  • 著者名/発表者名: ○岡明彦、石原俊治、木下芳一
  • 学会等名: 第53回日本消化器病学会大会:シンポジウム"消化器疾患と免疫"
  • 発表場所: 福岡国際センター他（福岡市）
• [学会発表] クローン病モデルマウスのＴ細胞に対する制御性Ｂ細胞の影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: ○岡明彦、石原俊治、多田育賢、楠龍策、福庭暢彦、森山一郎、結城崇史、天野祐二、木下芳一
  • 学会等名: 第53回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 福岡国際センター他（福岡市）
• [学会発表] Elevated serum pancreatic enzymes in inflammatory bowel disease associated with clinical parameters
  • 著者名/発表者名: Sonoyama H, Kawashima K, Ishihara S, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kinoshita Y
  • 学会等名: The 1 st Annual Meeting of Asian Organization for Crohn’s & Colitis
  • 発表場所: Hotel Laforet Tokyo（Tokyo, Japan）
• [学会発表] Milk fat globule-epidermal growth factor 8 accelerates angiogenesis-related gene expression in colonic mucosa during regenerating phase of colitis
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Ishihara S, Kusunoki R, Fukuba N, Sonoyama H, Oka A, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Ansary MM, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] Televated matrix metalloproteinase-3 Levels in serum correlated with Crohn’s disease severity: efficacy as clinical biomarker
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Sonoyama H, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] Prevalence of irritable bowel syndrome-like symptoms in ulcerative colitis patients with clinical and endoscopic evidence of remission: prospective multicenter study
  • 著者名/発表者名: Fukuba N, Ishihara S Tada Y, Sonoyama H, Oka A, Kusunoki R, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kushiyama Y, Fujishiro H, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] Role of milk fat globule-epidermal growth factor 8 during Citrobacter rodentium-induced colitis in mice
  • 著者名/発表者名: Oshima N, Ishihara S, Sonoyama H, Tada Y, Oka A, Kusunoki R, Fukuba N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Ansary MM, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] Susceptibility for colitis-associated cancer development in SAMP1/Yit mice
  • 著者名/発表者名: Ishihara S Tada Y, Fukuba N, Sonoyama H, Oka A, Kusunoki R, Oshima N, Moriyama I, Yuki T, Kawashima K, Kushiyama Y, Fujishiro H, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Messe Berlin (Berlin, Germany)
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎患者における血清マトリックスメタロプロテイナーゼ-3の疾患活動性マーカーとしての有用性の検討
  • 著者名/発表者名: 川島耕作，石原俊治，園山浩紀，多田育賢，岡 明彦，楠 龍策，福庭暢彦，大嶋直樹，結城崇史，木下芳一
  • 学会等名: 第21回日本消化器関連学会週間 JDD 2013
  • 発表場所: ｸﾞﾗﾝﾄﾞプリンスホテル新高輪（東京）
• [学会発表] 炎症性腸疾患の膵酵素異常についての臨床的検討
  • 著者名/発表者名: 園山浩紀，川島耕作，石原俊治，多田育賢，岡 明彦，楠 龍策，福庭暢彦，大嶋直樹，森山一郎，結城崇史，木下芳一
  • 学会等名: 第21回日本消化器関連学会週間（JDD 2013）
  • 発表場所: ｸﾞﾗﾝﾄﾞプリンスホテル新高輪（東京）
• [学会発表] Down-regulation of serotonin reuptake transporter gene expression in colonic mucosa during inflammation and healing phases of inflammatory bowel disease
  • 著者名/発表者名: Tada Y, Ishihara S, Kinoshita Y
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Amsterdam, The Netherlands
• [学会発表] Role of milk fat globule-epidermal growth factor 8 in intestinal inflammation and carcinogenesis
  • 著者名/発表者名: Kusunoki R, Ishihara S, Sonoyama H, et al
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Amsterdam, The Netherlands
• [学会発表] Regulatory role of CD19highCD1dhigh B cells in intestinal inflammation: association with pathogenesis of Crohn’s disease
  • 著者名/発表者名: Oka A, Ishihara S, Sonoyama H, et al
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Amsterdam, The Netherlands
• [学会発表] Expression profiles of angiogenesis- and inflammation-related genes in colonic mucosa of ulcerative colitis in remission - comparison with narrow-band imaging magnifying colonoscopy findings
  • 著者名/発表者名: Yuki T, Ishihara S, Sonoyama H, et al
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Amsterdam, The Netherlands
• [学会発表] Effects of pH-dependent release formulation of mesalazine on active ulcerative colitis resistant to time-dependent release formulation of mesalazine.
  • 著者名/発表者名: Kawashima K, Ishihara S, Oka A, et al
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week (UEGW)
  • 発表場所: Amsterdam, The Netherlands
• [学会発表] 活動期潰瘍性大腸炎に対するpH依存性メサラジン製剤の治療効果
  • 著者名/発表者名: 川島耕作，石原俊治，結城崇史，他
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] 緩解期潰瘍性大腸炎粘膜におけるNBI拡大所見と局所炎症所見および血管新生因子の対比
  • 著者名/発表者名: 結城崇史，石原俊治，多田育賢，他
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] 寛解期潰瘍性大腸炎患者IBS様症状と内視鏡像についての多施設共同研究
  • 著者名/発表者名: 福庭暢彦，石原俊治，多田育賢，他
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎の大腸粘膜におけるセロトニン取り込みトランスポーターの発現に関する検討
  • 著者名/発表者名: 多田育賢，石原俊治，楠 龍策，他
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] MFG-E8の大腸炎症および発癌への関与
  • 著者名/発表者名: 楠 龍策，石原俊治，多田育賢，他
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（神戸市）
• [学会発表] 難治性潰瘍性大腸炎に対するタクロリムスによる寛解導入治療症例の経過
  • 著者名/発表者名: 結城崇史，石原俊治，多田育賢，他
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（神戸市）
• [学会発表] 制御性B細胞による腸炎抑制効果 制御生T細胞非依存的な抑制機構の検討
  • 著者名/発表者名: 岡 明彦，石原俊治，多田育賢，他
  • 学会等名: 第54回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（神戸市）
• [学会発表] シンポジウム14 腸管炎症におけるserotonin reuptake transporterの遺伝子発現と機能性消化管障害の病態への関与
  • 著者名/発表者名: 多田育賢，石原俊治，木下芳一
  • 学会等名: 54回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（神戸市）