消化管上皮のＤＮＡ傷害におけるＴＷＥＡＫの意義解明

• 研究課題/領域番号: 23590955
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 土肥 多惠子 独立行政法人国立国際医療研究センター, 研究所 肝炎・免疫研究センター 消化器疾患研究部, 部長 (60250221)
• 連携研究者: 河村 由紀 国立国際医療研究センター研究所肝炎・免疫研究センター, 消化器疾患研究部, 病態生理研究研究室長・室長 (10392391) ; 石坂 幸人 国立国際医療研究センター研究所, 副所長 (30281687)
• 研究協力者: 大坪 武史 国立国際医療研究センター研究所肝炎・免疫研究センター, 消化器疾患研究部, 特任研究員 (00623034) ; 川島 麗 北里大学, 医療衛生学部, 助教 (70392389) ; BURKLY Linda C. Distinguished Investigator, Departments of Immunobiology and Drug Discovery, Biogen Idec
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 消化管上皮細胞 / TWEAK / Fn14 / DNA傷害 / 炎症 / 消化管炎症 / TNFSF / レトロトランスポジション / TNFSP

研究概要

TWEAKはTNF superfamily分子の一つで、TWEAKの受容体として同定されたのが Fn14である。DNA傷害は抗癌剤や放射線治療様々な状況で起こりうるが、これによる消化管粘膜傷害は、治療の副作用として治療限界を規定する重要なものである。本研究ではTWEAKを介する経路が抗癌剤や放射線治療の際のDNA傷害メカニズムの重要な因子であることを見いだした。特に、Tumor necrosis factor-α による細胞死シグナルを増幅・増強する作用を見いだした。これらの結果から、TWEAK/Fn14シグナル経路の阻害によって、消化管粘膜傷害の予防が可能であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Dysbiosis of salivary microbiota in inflammatory bowel disease and its association with oral immunological biomarkers (2014)
  • 著者名/発表者名: Heba S. Said
  • 雑誌名: DNA Research 巻: 21(1) 号: 1 ページ: 15-25
  • DOI: 10.1093/dnares/dst037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of leptin receptor signaling by SOCS3 deficiency induces development of gastric tumors in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagaki-Ohara K, Mayuzumi H, Kato S, Minokoshi Y, Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T, Matsuzaki G, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 1 ページ: 74-84
  • DOI: 10.1038/onc.2012.540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retrotransposition of long interspersed element-1 by viral protein R of human immunodeficiency virus type-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenta Iijima, Noriyuki Okudaira, Masato Tamura, Akihiro Doi, Yoshikazu Saito, Mari Shimura, Motohito Goto, Akihiro Matsunaga, Yuki Kawamura, Takeshi Otsubo, Taeko Dohi, Shigeki Hoshino, Shigeyuki Kano, Shotaro Hagiwara, Junko Tanuma, Hiroyuki Gatanaga, Masanori Baba, Taku Iguchi, Motoko Yanagita, Shin-ichi Oka Tadashi Okamura and Yukihito Ishizaka
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 10 号: 1 ページ: 83-83
  • DOI: 10.1186/1742-4690-10-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] TWEAK/Fn14 pathway promotes a T helper 2-type chronic colitis with fibrosis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Son A, Oshio T, Kawamura YI, Hagiwara T, Yamazaki M, Inagaki-Ohara K, Okada T, Wu P, Iseki M, Takaki S, Burkly LC, Dohi T
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 6 号: 6 ページ: 1131-1142
  • DOI: 10.1038/mi.2013.10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral treatment with a novel small molecule alpha 4 integrin antagonist, AJM300, prevents the development of experimental colitis in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Kageyama S, Andou A, Miyazawa T, Ejima C, Nakayama A, Dohi T, Eda H
  • 雑誌名: J Crohns Colitis 巻: 7 号: 11 ページ: e533-e542
  • DOI: 10.1016/j.crohns.2013.03.014
• [雑誌論文] Microbiota-derived lactate accelerates colon epithelial cell turnover in starvation-refed mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Okada T
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 4巻 号: 1 ページ: 1654-1654
  • DOI: 10.1038/ncomms2668
  • 査読あり
• [雑誌論文] IBD 実験腸炎の病理を知る (2013)
  • 著者名/発表者名: 土肥多惠子
  • 雑誌名: IBD research 巻: 7(3) ページ: 176-181
  • URL: http://www.koyodo.com/goods_detail.cgi?hwsbid=90196&msb=1
• [雑誌論文] マイクロバイオームと絶食-再摂食における消化管上皮細胞応答/ マイクロバイオームと疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田俊彦、土肥多惠子
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246(3) ページ: 1084-1088
  • URL: http://www.ishiyaku.co.jp/magazines/ayumi/AyumiArticleDetail.aspx?BC=924613&AC=13168
• [雑誌論文] IBD実験腸炎の病理を知る (2013)
  • 著者名/発表者名: 土肥多惠子
  • 雑誌名: IBD research 巻: 7 ページ: 176-181
• [雑誌論文] 炎症性腸疾患に関連した動物実験モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 土肥 多惠子
  • 雑誌名: 日本臨床 増刊号炎症性腸疾患 巻: 70 ページ: 122-127
  • URL: http://www.nippon-rinsho.co.jp/backnum/z_mokuji/7002ensho.htm
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of chemokines and cytokines secreted in the peritoneal cavity during laparotomy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima R, Kawamura YI, Oshio T, Mizutani N, Okada T, Kawamura YJ, Konishi F, Dohi T
  • 雑誌名: J Immunoassay Immunochem 巻: 33 号: 3 ページ: 291-301
  • DOI: 10.1080/15321819.2011.638409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colonic epithelial cells express specific ligands for mucosal macrophage immunosuppressive receptors, siglec-7 and-9 (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, K., Sakuma, K., Kawamura, Y. I., Izawa, M., Ohmori, K., Mitsuki, M., Yamaji, T., Hashimoto, Y., Suzuki, A., Saito, Y., Dohi, T., and Kannagi, R.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 188 号: 9 ページ: 4690-4700
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1100605
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TWEAK/Fn14 pathway as an aggravating and perpetuating factor in inflammatory diseases; focus on inflammatory bowel diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dohi T, Burkly LC.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 92 号: 2 ページ: 265-279
  • DOI: 10.1189/jlb.0112042
  • 査読あり
• [雑誌論文] 炎症性腸疾患に関連した動物実験モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 土肥 多惠子
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 70 ページ: 122-127
• [雑誌論文] The TWEAK/Fn14 Pathway in Tissue Remodeling: For Better or for Worse (2011)
  • 著者名/発表者名: Burkly LC, Dohi T
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 691 ページ: 305-322
  • DOI: 10.1007/978-1-4419-6612-4_32
  • ISBN: 9781441966117, 9781441966124
• [雑誌論文] Interleukin-13 Damages Intestinal Mucosa via TWEAK and Fn14 in Mice - a Pathway Associated with Ulcerative Colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashima R, Kawamura YI, Oshio T, Son A, Yamazaki M, Hagiwara T, Okada T, Inagaki-Ohara K, Wu P, Szak S, Kawamura YJ, Konishi F, Miyake O, Yano H, Saito Y, Burkly LC, Dohi T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 141 号: 6 ページ: 2119-2129
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.08.040
  • 査読あり
• [学会発表] Cell type-specific, genome-wide epigenetic analysis for lamina propria cells isolated from the colon with ulcerative colitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2013-12-11
• [学会発表] バレット食道および食道腺癌におけるDNAメチル化異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 萩原 輝記、秋山 純一、三宅 大、大坪 武史、櫻井俊之、清水利夫、土肥多惠子、河村由紀
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] 消化管炎症の重症化・慢性化機構を担う因子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土肥多惠子
  • 学会等名: 第50回日本消化器免疫学会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-08-01
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of L1 retrotransposition in murine experimental colitis-cancer model (2013)
  • 著者名/発表者名: Otusbo T, Kawamura YI, Ishizaka Y, Dohi T
  • 学会等名: DDW2013
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2013-05-20
• [学会発表] TWEAK/Fn14 pathway promotes chronic colitis and fibrosis mediated by IL-13-TSLP axis (2013)
  • 著者名/発表者名: Dohi T, Kawamura YI, Kawashima R, Son A, Oshio T, Wu P, Burkly LC
  • 学会等名: Immunology 2013
  • 発表場所: Honolulu
• [学会発表] TWEAK/Fn14 pathway mediates IL-13 induced intestinal epithelial cell death (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawashima R, Kawamura YI, Oshio T, Hagiwara T, Okada T, Inagaki–Ohara K, Wu P, Szak S, Kawamura YJ, Konishi F, Miyake O, Yano H, Ichikawa T, Saito Y, Burkly LC And Dohi T
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] TWEAK/Fn14 pathway promotes chronic colitis with Th2-type cytokine responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Dohi T, Son A, Kawamura YI, Inagaki-Ohara K, Oshio T, Burkly LC
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸(Oral presentation)
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] The TWEAK/Fn14 pathway as an aggravating and perpuating factor in inflammatory bowel diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Dohi, T
  • 学会等名: The 2nd Kinshukai International Symposium: Inflammatory Bowel Disease: Science, Safety and Clinical Care in IBD
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2012-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性腸疾患のマウスモデルを用いた病態解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 土肥多惠子
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会総会ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-09-28
  • 招待講演
• [学会発表] IL-13による消化管粘膜傷害におけるTWEAK/Fn14経路の関連性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川島 麗、土肥多惠子、河村由紀、川上文貴、市川尊文
  • 学会等名: 第40回日本潰瘍学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] IL-13 induces TWEAK-dependent activation of TNF- and intestinal epithelial cell damage –a pathway associated with ulcerative colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: T Dohi, R Kawashima, YI Kawamura, T Oshio, M Yamazaki, T Hagiwara, T Okada, P Wu, S Szak, YJ Kawamura, F Konishi, O Miyake, H Yano, Y Saito, L. C. Burkly
  • 学会等名: Digestive Disease Week, 2012
  • 発表場所: San Diego, U. S. A(Abstract in; Gastroenterology, Volume 142, Issue 5, Supplement 1, May 2012, PagesS-346-S-347)
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] Interleukin-13 links to TWEAK/Fn14 pathway in intestinal epithelial cell injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashima R, Kawamura YI, Oshio T, Son A, Yamazaki M, Hagiwara T, Okada T, Wu P, Szak S, Kawamura YJ, Konishi F, Miyake O, Yano H, Saito Y, Burkly LC, Dohi T
  • 学会等名: TNF 2011
  • 発表場所: Awajishima, Hyogo
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] Interleukin-13 links to TWEAK/Fn14 pathway in intestinal epithelial cell injury (2011)
  • 著者名/発表者名: R Kawashima, YI Kawamura1, T Oshio, A Son, M Yamazaki, T Hagiwara, T Okada, P Wu, S Szak, YJ Kawamura, F Konishi, O Miyake, H Yano, Y Saito, LC Burkly, T Dohi.
  • 学会等名: TNF 2011
  • 発表場所: Hyogo, Japan
• [学会発表] Involvement of L1 retrotransposition in murine experimental colitis-cancer model.
  • 著者名/発表者名: Otusbo T, Kawamura YI, Ishizaka Y, Dohi T
  • 学会等名: DDW2013
  • 発表場所: Orlando
• [学会発表] TWEAK/Fn14 pathway promotes chronic colitis and fibrosis mediated by IL-13-TSLP axis.
  • 著者名/発表者名: Dohi T, Kawamura YI, Kawashima R, Son A, Oshio T, Wu P, Burkly LC.
  • 学会等名: Immunology 2013
  • 発表場所: Honolulu
• [学会発表] 消化管炎症の重症化・慢性化機構を担う因子
  • 著者名/発表者名: 土肥多惠子
  • 学会等名: 第50回日本消化器免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Cell type-specific, genome-wide epigenetic analysis for lamina propria cells isolated from the colon with ulcerative colitis.
  • 著者名/発表者名: Otsubo T, Kawamura YI, Dohi T.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] バレット食道および食道腺癌におけるDNAメチル化異常
  • 著者名/発表者名: 萩原 輝記、秋山 純一、三宅 大、大坪 武史、櫻井 俊之、清水 利夫、土肥 多惠子、河村 由紀
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] IL-13 induces TWEAK-dependent activation of TNF-α and intestinal epithelial cell damage –a pathway associated with ulcerative colitis.
  • 著者名/発表者名: T Dohi, R Kawashima, YI Kawamura, T Oshio, M Yamazaki, T Hagiwara, T Okada, P Wu, S Szak, YJ Kawamura, F Konishi, O Miyake, H Yano, Y Saito, L. C. Burkly
  • 学会等名: Digestive Disease Week, 2012
  • 発表場所: San Diego, U. S. A
• [学会発表] IL-13による消化管粘膜傷害におけるTWEAK / Fn14経路の関連性
  • 著者名/発表者名: 川島麗、土肥多惠子、河村由紀、川上文貴、市川尊文
  • 学会等名: 第４０回日本潰瘍学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 炎症性腸疾患のマウスモデルを用いた病態解析
  • 著者名/発表者名: 土肥多惠子
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] The TWEAK/Fn14 pathway as an aggravating and perpuating factor in inflammatory bowel diseases
  • 著者名/発表者名: Dohi, T
  • 学会等名: The 2nd Kinshukai International Symposium
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] TWEAK/Fn14 pathway promotes chronic colitis with Th2-type cytokine responses.
  • 著者名/発表者名: Dohi T, Son A, Kawamura YI, Inagaki-Ohara K, Oshio T, Burkly LC
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] TWEAK/Fn14 pathway mediates IL-13 induced intestinal epithelial cell death.
  • 著者名/発表者名: Kawashima R, Kawamura YI, Oshio T, Hagiwara T, Okada T, Inagaki–Ohara K, Wu P, Szak S, Kawamura YJ, Konishi F, Miyake O, Yano H, Ichikawa T, Saito Y, Burkly LC And Dohi T
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [備考]
  • URL: http://www.rincgm.jp/individual/hep02/yan_jiu_nei_rong.html
• [備考] 消化器疾患研究部、研究内容
  • URL: http://www.rincgm.jp/individual/hep02/yan_jiu_nei_rong.html